改劑型 | 基于PBPK模型評估吉西他濱口服給藥案例研究
吉西他濱是一種核苷類似物與嘧啶抗代謝物,是胰腺癌的一線治療藥物,也用于卵巢癌、乳腺癌以及非小細(xì)胞肺癌的治療。經(jīng)查詢,目前吉西他濱上市劑型為注射劑和粉針,需要患者反復(fù)去醫(yī)院,并且需要支付與醫(yī)務(wù)人員和設(shè)備相關(guān)的費(fèi)用,考慮一定的便捷性,迫切需要開發(fā)一種替代方案。
本案例基于生理藥代動(dòng)力學(xué)PBPK模型,預(yù)測吉西他濱口服給藥后在人體的藥代動(dòng)力學(xué)特征,探索該藥物從靜脈輸注轉(zhuǎn)換為普通口服給藥途徑的可能性,為其口服制劑的開發(fā)提供相應(yīng)的指導(dǎo)。
案例分析
口服給藥的方式存在一些缺陷,最明顯的現(xiàn)象是受到首過代謝的影響,將會(huì)顯著降低達(dá)到系統(tǒng)循環(huán)的藥量,但這無疑是一種更方便、更舒適的給藥方式,本案例嘗試將口服給藥的途徑初步設(shè)定為靜脈輸注的替代方式。
吉西他濱 (BCS III類) 作為模型藥物,文獻(xiàn)結(jié)合臨床靜脈給藥的PK數(shù)據(jù),搭建了一系列PBPK模型,評估吉西他濱轉(zhuǎn)換為口服速釋片后的吸收與藥代動(dòng)力學(xué)特征,并與靜脈輸注給藥進(jìn)行對比研究了吉西他濱片劑不同給藥方案包括各種給藥劑量、給藥間隔等口服給藥后的體內(nèi)暴露,詳細(xì)如下。
PBPK建模
采用GastroPlus的高級房室吸收與轉(zhuǎn)運(yùn)(ACAT)模型進(jìn)行模擬,根據(jù)該藥物的FDA藥品說明書以及DrugBank收載的信息,吉西他濱的藥物清除率設(shè)置為120L/h ,模擬時(shí)間均設(shè)置為24h。
· 靜脈給藥設(shè)置為30min內(nèi)推注1800mg吉西他濱(標(biāo)準(zhǔn)的治療劑量為1000 mg/㎡)。
· 針對于口服給藥的模型,劑型選擇速釋片劑,不同的給藥方案如下:每日一次、兩次、三次給予1000mg的片劑,以及每日三次給予1500mg的片劑,上述口服給藥所選擇的劑量均近似當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)的治療劑量。
所有模型的劑量體積均設(shè)置為250mL。所有的模擬均使用一房室分布模型、空腹?fàn)顟B(tài)的ACAT模型,采用GastroPlus軟件預(yù)測吉西他濱的主要ADME參數(shù)見表1。
表1 本品理化性質(zhì)信息
結(jié)果匯總:
使用GastroPlus搭建了一系列PBPK模型,測定吉西他濱不同的給藥方案包括每日一次、兩次、三次給予1000 mg的片劑,以及每日三次給予1500 mg的片劑。小編運(yùn)用GastroPlus軟件在不同給藥方案下預(yù)測的藥代動(dòng)力學(xué)特性見表2。
表2 建模模擬值
表3 文獻(xiàn)建模值
本工作中通過標(biāo)準(zhǔn)靜脈推注治療方案預(yù)測的PK參數(shù)和在癌癥患者中研究的數(shù)據(jù)較為相似(在30min推注完成時(shí),最大的血藥濃度估算為13.132mg/L)。
所有口服給藥的研究方案中所預(yù)測的Cmax均低于靜脈推注的結(jié)果(模擬最大的Cmax為2.496mg/L,為每日三次給藥1500mg片劑后預(yù)測值)。
上述表2建模模擬值和表3文獻(xiàn)建模值報(bào)道的PK參數(shù)基本一致。
圖1 靜脈推注1800mg、1000片3次/天與1500mg片2次/天、3次/天的AUC比較
圖2 文獻(xiàn)中靜脈推注1800 mg、1000片3次/天與1500 mg片2次/天、3次/天的AUC比較結(jié)果
盡管吉西他濱口服給藥的血漿濃度較低,但如圖1所示,三種口服給藥方案所估算的吉西他濱體內(nèi)暴露量AUC0-inf (每日三次給予1000 mg片劑的結(jié)果為16.548μg*h/mL,每日兩次給予1500 mg片劑的結(jié)果為17.582 μg*h/mL,每日三次給予1500 mg片劑的結(jié)果為24.661 μg*h/mL)均比靜脈給藥(14.990 μg*h/mL)的結(jié)果高。
與圖2文獻(xiàn)報(bào)道的AUC結(jié)果一致。
表4 不同給藥方案下口服吉西他濱在胃腸道內(nèi)的局部吸收圖
上述表4結(jié)果說明不同給藥方案后吉西他濱的吸收分布特征沒有顯著差異。
本研究表明與靜脈給藥相比,所有口服給藥方案預(yù)測的Cmax較低,但三種研究條件下預(yù)測的AUC均更高。盡管血藥濃度稍低,但體內(nèi)藥物暴露量的增加表明其仍保持治療效果。此外,即使每日多次給藥的總劑量高于1800 mg (最大日給藥劑量為4500 mg)也未發(fā)現(xiàn)藥物的蓄積現(xiàn)象。綜合本研究的結(jié)果,口服給予吉西他濱是當(dāng)前靜脈給藥這一標(biāo)準(zhǔn)治療方案的一種有前景與可行的替代方案。
本研究結(jié)合了系統(tǒng)依賴性的生理、解剖和生化特性,吉西他濱特定的性質(zhì)參數(shù)以及制劑處方參數(shù),基于PBPK建模預(yù)測其體內(nèi)的血藥濃度-時(shí)間曲線。此外,可以利用這些信息確定有效和安全濃度的最佳給藥方案。這還是基于吉西他濱口服給藥的潛在新制劑以及基于藥物給藥系統(tǒng)的納米技術(shù),進(jìn)行個(gè)體化給藥的一個(gè)案例。
參考文獻(xiàn):
Permeability of Gemcitabine and PBPK Modeling to Assess Oral Administration. Curr. Issues Mol. Biol. 2021,43,2189–2198.https://doi.org/ 10.3390/cimb43030153.
作者:Ferreira, A.; Lapa, R.; Vale, N.
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