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簡體中文干貨 | 化學(xué)原料藥變更分類及研究要求
藥品某一項變更往往不是獨立發(fā)生的,一項變更伴隨或引發(fā)其他變更稱之為關(guān)聯(lián)變更。由于這些變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性影響程度可能不同，研究工作總體上應(yīng)按照技術(shù)要求較高的變更類別進行，同時建議關(guān)注多項關(guān)聯(lián)變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生的疊加影響。
作者此文重點對化學(xué)原料藥變更的分類以及研究要求進行梳理，方便大家對比學(xué)習，趕快收藏起來吧！
藥品上市后變更包括注冊管理事項變更和生產(chǎn)監(jiān)管事項變更，也就是涉及注冊批件和生產(chǎn)許可證相關(guān)事項的變更。依據(jù)變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的風險和產(chǎn)生影響的程度，將變更劃分為審評類變更，備案類變更和報告類變更。
我們常說的藥學(xué)變更研究，一般都是針對注冊管理事項發(fā)起的變更。本文對原料藥的藥學(xué)變更分類和研究進行簡單的介紹。
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上市后變更：參照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》、《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》進行研究。
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審評期間變更：參照《藥品注冊申請審評期間變更工作程序》，審評期間允許進行變更申請，這也是近期變更研究的熱門話題，審評期間的變更需要注意以下方面：
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不影響產(chǎn)品質(zhì)量
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僅能提出一次
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參照已上市藥品變更相關(guān)指導(dǎo)原則研究及申請
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時限按變更/原申報剩余時間最長計算
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審評期間的變更以補充申請報CDE
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狀態(tài)為I，未進入審評的原料藥變更：可參照已上市藥品變更研究，當前原料藥受理后即視為啟動審評，暫時沒有途徑遞交資料，后續(xù)CDE應(yīng)該會有新的政策出來。
依據(jù)變更對藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性的影響，將藥學(xué)變更分為微小變更、中等變更和重大變更，由申請人依據(jù)對產(chǎn)品的理解進行評估及相應(yīng)的研究、申報工作。
變更研究
微小變更:
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工藝變更：
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增加/收嚴過程控制；
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提高起始原料、中間體的質(zhì)量標準；
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變更試劑、溶劑的質(zhì)量標準或級別，但不降低質(zhì)量；
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變更最后一步反應(yīng)之前生產(chǎn)設(shè)備；
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變更最后一步生產(chǎn)設(shè)備，且材質(zhì)、設(shè)計和工作原理不變，原料藥關(guān)鍵質(zhì)量不變；
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變更起始原料的供應(yīng)商，起始原料的合成路線不變，且起始原料的質(zhì)量不降低。
研究內(nèi)容：
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變更情況及原因；
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一批樣品檢驗；
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年報中報告首批樣品的長期穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)。
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批量變更：生產(chǎn)批量變更在原批準批量的10倍以內(nèi)（包括10倍）
研究內(nèi)容：
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設(shè)備對比；
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一批批生產(chǎn)記錄；
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變更前后質(zhì)量對比研究；
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對 1-3 批樣品進行檢驗。
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變更包裝材料和容器：
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變更原料藥裝量；
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固體原料藥的包材（包材為A）。
研究內(nèi)容：變更前后包材對比。
中等變更:
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工藝變更：
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延長工藝路線，且延長的工藝路線與原起始原料一致；
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變更起始原料的合成路線，起始原料的質(zhì)量不降低；
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變更最后一步反應(yīng)之前的工藝步驟中的反應(yīng)試劑、溶劑種類、生產(chǎn)條件等，但原料藥雜質(zhì)譜保持一致；
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將返工工藝作為固定的生產(chǎn)步驟納入注冊生產(chǎn)工藝；
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變更起始原料、中間體的質(zhì)量標準，變更后起始原料、中間體的質(zhì)量控制水平不得降低；
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變更起始原料的供應(yīng)商，起始原料的合成路線不變，且起始原料的質(zhì)量不降低；
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無菌原料藥變更除菌過濾過程的濾過參數(shù)/除菌工藝過濾器從單一過濾器改為兩個無菌級過濾器串聯(lián)。
研究內(nèi)容：
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變更情況及原因；
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一批批生產(chǎn)記錄；
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質(zhì)量對比研究，變更前后樣品的雜質(zhì)譜等一致；
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1-3 批樣品進行檢驗；
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一批樣品加速及長期穩(wěn)定性考察，提供 3 個月的穩(wěn)定性研究資料。
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批量變更：生產(chǎn)批量變更在原批準批量的10倍以上。
研究內(nèi)容：設(shè)備及工藝對比。
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變更注冊標準：
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新增檢驗項目；
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在原標準規(guī)定范圍內(nèi)收緊限度；
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注冊標準中文字描述的變更。
研究內(nèi)容：
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對質(zhì)量標準變更合理性進行研究；
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不用提供生產(chǎn)記錄及穩(wěn)定性數(shù)據(jù)；
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多批次檢測數(shù)據(jù)。
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變更包裝材料和容器：無菌和/或液體原料藥的包裝材料和容器的材質(zhì)和/或類型。
研究內(nèi)容：
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變更前后包材對比；
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進行包裝工藝驗證（不要求全工藝驗證）。
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變更有效期和貯藏條件：
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延長藥品有效期；
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縮短藥品有效期。
研究內(nèi)容：
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變更情況及原因；
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3 批樣品長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。
重大變更:
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工藝變更：
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變更原料藥合成路線（除路線延長）；
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變更起始原料的合成路線，起始原料的質(zhì)量發(fā)生變化；
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變更最后一步反應(yīng)及之后的生產(chǎn)工藝；
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變更可能影響原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝參數(shù)；
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在注冊生產(chǎn)工藝中增加重新加工工藝；
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放寬或刪除已批準的起始原料、中間體質(zhì)量控制和生產(chǎn)過程控制；
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變更原料藥生產(chǎn)工藝中的設(shè)備，可能導(dǎo)致原料藥雜質(zhì)譜或關(guān)鍵理化性質(zhì)發(fā)生變化；
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無菌原料藥生產(chǎn)過程變更滅菌/無菌工藝，變更除菌過濾器孔徑；
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其他可能導(dǎo)致原料藥雜質(zhì)譜和關(guān)鍵理化性質(zhì)與變更前不一致的變更。
研究內(nèi)容：
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變更情況及原因；
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變更后的API和中間體結(jié)構(gòu)確證；
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一批批生產(chǎn)記錄；
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質(zhì)量對比研究；
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3 批樣品檢驗；
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三批樣品加速及長期穩(wěn)定性考察，3～6個月的穩(wěn)定性對比研究。
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變更注冊標準：
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變更檢驗方法；
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放寬控制限度；
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刪除注冊標準中的任何項目。
研究內(nèi)容：
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對質(zhì)量標準變更合理性進行研究；
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3批樣品檢測數(shù)據(jù)；
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變更包裝材料和容器：
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變更為全新材料、全新結(jié)構(gòu)、風險度提高的新用途的包裝材料和容器；
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變更納入登記管理的包裝材料和容器，變更后的包裝材料和容器尚未登記或登記狀態(tài)為I。
研究內(nèi)容：
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變更前后包材對比；
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進行包裝工藝驗證（不要求全工藝驗證）。
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變更有效期和貯藏條件：
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變更藥品貯藏條件；
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由于藥品的其他變更導(dǎo)致的有效期變更。
研究內(nèi)容：
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變更情況及原因；
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按方案，3 批樣品穩(wěn)定性，3-6月數(shù)據(jù)。
除以上變更外，《藥品上市后變更管理辦法（試行）》及《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》對持有人及生產(chǎn)場地的變更流程及研究內(nèi)容進行了明確的規(guī)定。
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在同一生產(chǎn)地址內(nèi)變更非無菌生產(chǎn)步驟：
研究內(nèi)容：
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變更的具體情況和原因；
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比較新舊場地生產(chǎn)工藝情況（含設(shè)備和工藝)；
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對變更后一批樣品進行檢驗，應(yīng)符合質(zhì)量標準規(guī)定；
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對變更后首批樣品進行長期穩(wěn)定性考察，并在年報中報告。
上報：省局
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在同一生產(chǎn)地址內(nèi)變更無菌步驟 OR 生產(chǎn)地址變更至另一不同生產(chǎn)地址：
研究內(nèi)容：
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變更的具體情況和原因，進行驗證；
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比較新舊場地生產(chǎn)工藝情況（含設(shè)備和工藝)；
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變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄；
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進行質(zhì)量對比研究，關(guān)鍵理化性質(zhì)和 雜質(zhì)譜等應(yīng)保持一致；
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對變更后三批樣品進行檢驗；
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變更后一批樣品進行加速及長期穩(wěn)定性考察，提供3個月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品比較，變更后樣品的穩(wěn)定性應(yīng)不低于變更前。
上報：省局
案例：某原料藥，由于起始原料供應(yīng)商不再供貨，對生產(chǎn)工藝的進一步研究及制劑對原料藥質(zhì)量要求的提高，擬進行一系列變更：
起始原料變更：
工藝優(yōu)化：
T項目注冊標準變更：
解析：案例該項目涉及一系列變更，有屬于微小變更的改變后處理溶劑，中等變更的收嚴限度，重大變更的變更最后一步反應(yīng)參數(shù)等，依據(jù) 《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，按照技術(shù)要求較高的類別進行研究，故本品按重大變更進行研究，報補充申請，并依據(jù)具體變更內(nèi)容進行針對性研究。需要研究內(nèi)容如下：
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對變更前后的路線進行詳細的對比說明
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對變更前后的起始物料、中間體、原料藥進行對比研究
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進行工藝參數(shù)評估，擬定合理參數(shù)范圍
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對變更后生產(chǎn)的原料藥進行結(jié)構(gòu)確證
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進行三批工藝驗證，對所得中間體和原料藥進行全面分析研究，提供3批檢測報告
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對變更后三批樣品進行加速及長期穩(wěn)定性考察，提供3-6個月的穩(wěn)定性研究資料
主要法律依據(jù)：
《中華人民共和國藥品管理法》.2019.8
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》.2010.10
《藥品注冊管理辦法》.2020.3
《藥品上市后變更管理辦法（試行）》.2021.1
《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》.2021.2
《已上市化學(xué)藥品變更事項及申報資料要求》.2021.2
《藥品生產(chǎn)場地變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》.2017.10
《藥品注冊申請審評期間變更工作程序》.2021.6
創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）臨床試驗期間藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則（試行).2021.3
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關(guān)于我們：
北京新領(lǐng)先成立于2005年，注冊資金近億元，于2015年實現(xiàn)上交所上市（股票代碼：600222），是一家面向全球提供藥學(xué)臨床前研究、臨床 CRO 和CDMO服務(wù)的高新技術(shù)企業(yè)，連續(xù)多年被評為“中國醫(yī)藥研發(fā)公司10強（2019年位列第一）”。
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公司從建立伊始就以“是我，讓中國新藥技術(shù)和生產(chǎn)工藝與世界同步”作為企業(yè)愿景，致力于用創(chuàng)新的研發(fā)和服務(wù)模式以及信息化技術(shù)推動中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展，縮小與世界先進水平間的差距，讓中國人民早日用上安全藥和良心藥！
公司總部位于北京中關(guān)村高新技術(shù)園區(qū)，擁有10000平米研發(fā)實驗室，同時在鄭州臨空生物園區(qū)建立了新藥篩選及檢測平臺、藥物評價平臺（動物房，GLP、AAALAC、CNAS 認證）、大分子中試及大規(guī)模生產(chǎn)服務(wù)平臺、小分子 CMC 制劑研究生產(chǎn)平臺、細胞技術(shù)服務(wù)平臺和臨床CRO平臺等六大符合國際標準（FDA、EMA 和 NMPA GMP 標準）的研發(fā)平臺，形成“新領(lǐng)先 CXO”全產(chǎn)業(yè)鏈服務(wù)體系。仿創(chuàng)結(jié)合，雙引擎驅(qū)動，能夠為客戶提供藥學(xué)研發(fā)全生命周期的多元化服務(wù)。
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