口溶膜；口腔速溶膜；新藥；處方工藝；質(zhì)量控制；開發(fā)與評價(jià)

2016年原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊分類改革工作方案的公告》（2016年第51號），提出新藥的定義。國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊分類及申報(bào)資料要求的通告（2020年第44號）中明確化學(xué)藥品注冊分類中1類為境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥，指含有新的結(jié)構(gòu)明確的、具有藥理作用的化合物，且具有臨床價(jià)值的藥品；2類為境內(nèi)外均未上市的改良型新藥，具體是指在已知活性成分的基礎(chǔ)上，對其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)證等進(jìn)行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品。新藥的開發(fā)中，口溶膜類藥物在特定疾病及人群方面具有一定優(yōu)勢，可解決傳統(tǒng)口服制劑（如片劑、丸劑、膠囊劑等）對于口服困難的患者以及需要服藥但會(huì)產(chǎn)生抵抗情緒的患者（如精神疾病患者）的諸多不便，因此愈發(fā)受到關(guān)注。本文對口溶膜類新藥產(chǎn)品上市情況及開發(fā)立項(xiàng)建議、處方工藝開發(fā)、質(zhì)量控制等方面進(jìn)行探討，希望對此類產(chǎn)品的開發(fā)和評價(jià)提供借鑒。

需要注意的是，并不是所有藥物都適合開發(fā)成為口溶膜，企業(yè)進(jìn)行口溶膜類新藥的開發(fā)立項(xiàng)時(shí)，應(yīng)對擬開發(fā)品種進(jìn)行全面評估，充分考慮劑型適用性及臨床優(yōu)勢是否充分，確認(rèn)是否符合創(chuàng)新藥或改良型新藥注冊分類的相關(guān)要求，降低注冊風(fēng)險(xiǎn)。
 

1.1 口溶膜的定義和特點(diǎn)
 

《中國藥典》2020年版（四部）通則中，膜劑系指原料藥物與適宜的成膜材料經(jīng)加工制成的膜狀制劑，供口服或黏膜用。2023年3月14日國家藥典委員會(huì)發(fā)布關(guān)于征求《中國藥典》丸劑和膜劑通則修訂草案公開征求意見，進(jìn)一步將膜劑進(jìn)行分類。膜劑根據(jù)給藥部位不同，可分為口用膜、眼用膜、陰道膜等；其中口用膜可分為口溶膜、口頰膜、舌下膜和口腔貼膜。此外，草案增補(bǔ)口溶膜、口頰膜、舌下膜和口腔貼膜的定義。其中口溶膜系指在口腔可迅速溶化的膜劑；口頰膜系指黏貼于口腔，經(jīng)黏膜吸收后起全身作用的膜劑；舌下膜系指置于舌下能迅速溶化，藥物經(jīng)舌下黏膜吸收發(fā)揮全身作用的膜劑；口腔貼膜系指黏貼于口腔，發(fā)揮局部作用的膜劑。

《美國藥典》中的膜劑定義為置于口腔內(nèi)的薄片，可能含有一層或多層，層中可含有原料藥也可不含原料藥。通常情況下，這些薄膜通常是通過涂膜法制備，各組分在薄膜中分散。膜劑按藥物釋放位置進(jìn)行分類，包括直接釋放藥物到口腔中或到胃腸道吸收的口腔膜（oral films），通過近端黏膜吸收以避免首過代謝或胃腸道降解，并快速起效的口頰膜（buccal films）和舌下膜（sublingual films）?！稓W洲藥典》口腔分散膜（orodispersible films）通則中指出，口腔分散膜是用于口腔內(nèi)給藥的固體口腔黏膜制劑，它們在口腔內(nèi)迅速分散以遞送活性物質(zhì)?？谇环稚⒛び蓡螌踊蚨鄬幽てM成。

口溶膜具有的優(yōu)點(diǎn)包括：可制備成不同的尺寸和形狀，劑量準(zhǔn)確；幾分鐘內(nèi)即可在口腔內(nèi)快速釋放和分解；無須用水送服，無須吞咽；體積小、質(zhì)量輕，便于攜帶；可通過掩味劑的加入改善藥物本身的不良味道；服用后在口腔中幾乎無殘留物；部分疏水性藥物可迅速分散和溶解，可能提高生物利用度等?？谌苣みm用于需要快速起效的情況，如突然發(fā)作的過敏或哮喘；適用于需要改善患者依從性的情況，如具有嘔吐癥狀的吞咽困難患者以及需服藥但會(huì)產(chǎn)生抵抗情緒的患者服用；口溶膜適用于兒童，其計(jì)量精準(zhǔn)靈活、入口立即溶解，可防止兒童吐藥，且可設(shè)計(jì)為不同的顏色和口味，對兒童吸引力更大。然而，口溶膜也存在其缺點(diǎn)和局限性，包括：在口腔pH值環(huán)境中不穩(wěn)定的藥物不適用；不適宜大劑量藥物；易碎且必須防止進(jìn)水，需要特殊包裝；對黏膜有刺激作用的藥物不適用等。
 

1.2 口溶膜藥物國內(nèi)外上市產(chǎn)品及開發(fā)立項(xiàng)建議
 

2006年，日本上市了第一個(gè)口溶膜處方藥伏格列波糖口溶膜。2010年，美國和歐洲分別上市第一個(gè)口溶膜處方藥昂丹司瓊口溶膜（Rapidfilm和Setofilm）。2020年，國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了第一個(gè)口溶膜化學(xué)藥品奧氮平口溶膜上市。目前，全球已有多個(gè)口溶膜產(chǎn)品上市，查詢美國、歐洲、日本藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)網(wǎng)站，部分品種信息見表1。

2.1 處方開發(fā)

典型的口溶膜處方通常包括：藥物活性成分（5%~30%W/W）、成膜材料（40%~50%W/W）、增塑劑（0~20%W/W），必要時(shí)添加表面活性劑（適量）、甜味劑（3%~6%W/W）、唾液刺激劑、填充劑、香精和色素等。

國內(nèi)批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品處方中，一般主要包括成膜材料（如羥丙甲纖維素）、增塑劑（如甘油、聚乙二醇400）、矯味劑（如三氯蔗糖、香精）、著色劑等。

調(diào)研美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)上市的口溶膜處方如表3所示。其中羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素為常用的成膜材料，甘油、甘油單油酸酯為常用的增塑劑，三氯蔗糖、香精為常用的矯味劑。

通過以上已上市產(chǎn)品處方的梳理，可了解口溶膜產(chǎn)品處方的常規(guī)組成，對研發(fā)和評價(jià)具有一定參考價(jià)值。

處方研究中需重點(diǎn)關(guān)注成膜材料和增塑劑的選擇和用量、矯味劑種類和用量對口感的影響等。成膜材料是藥物活性成分的載體，是口溶膜處方中最重要的成分之一，一般為親水聚合物（如羥丙甲基纖維素等）。成膜材料聚合物的種類和用量影響口溶膜的拉伸強(qiáng)度，聚合物的分子量影響口溶膜的溶化時(shí)限。增塑劑可提高口溶膜的機(jī)械性能，包括拉伸強(qiáng)度和延伸率，常見的增塑劑有甘油、聚乙二醇（PEG400）等。增塑劑的選擇取決于其與聚合物的相容性和溶劑性質(zhì)等。有研究表明，處方中增塑劑與成膜材料的比例對口溶膜的機(jī)械性能（斷裂伸長率、楊氏模量、折疊耐久性）、厚度、溶出度等關(guān)鍵質(zhì)量屬性產(chǎn)生顯著影響。表面活性劑一般用于增強(qiáng)口溶膜的溶解度和潤濕性，使藥物活性成分更快釋放。甜味劑用于掩蓋藥物活性成分的難聞氣味和苦味。唾液刺激劑可刺激唾液腺產(chǎn)生唾液，幫助口溶膜快速分解。處方開發(fā)過程及臨床試驗(yàn)期間，應(yīng)關(guān)注口感指標(biāo)的收集與評價(jià)（尤其活性成分味道難以掩蓋的品種），并根據(jù)需要優(yōu)化處方。

對于用于兒童人群的口溶膜，應(yīng)特別關(guān)注輔料種類及用量在應(yīng)用于兒童時(shí)的口感和安全性。兒童在不良感覺的耐受性方面有別于成人，口感不佳所導(dǎo)致的不良用藥行為風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增高，因此，相比于成人用藥，兒童用藥口感評價(jià)具有更強(qiáng)的臨床意義與價(jià)值，也逐漸成為該類藥品臨床價(jià)值綜合評價(jià)的重要內(nèi)容。由于兒童人群的特殊性，輔料可能會(huì)對正在發(fā)育的器官產(chǎn)生不同程度的影響，且成人與兒童之間、不同年齡的兒童之間可能具有不同的暴露量，導(dǎo)致毒性反應(yīng)可能不同。因此，即使是已常規(guī)用于成人藥品或在已獲批兒童藥品中使用的輔料，仍然需要評估現(xiàn)有資料是否支持在擬定兒童人群中使用。應(yīng)結(jié)合輔料的已有信息，并參照相關(guān)指南進(jìn)行兒童藥品中輔料的安全性評估。如果支持該輔料用于擬定的兒童人群的資料不充足，則需要進(jìn)一步的安全性試驗(yàn)。

在處方開發(fā)時(shí)，還需關(guān)注原料藥粒度及晶型的研究，尤其是難溶性藥物。當(dāng)藥物活性成分在制劑中間體藥液中呈混懸狀態(tài)，關(guān)注原料藥粒度分布的控制，以保證配液藥液及成品含量均一性，以及成品膜表面光滑平整。建議結(jié)合粒度對制劑特性（如性狀外觀、含量均勻性、溶出度）、生產(chǎn)工藝（如分散均勻性、存放穩(wěn)定性）等的影響，制定粒徑控制策略。除應(yīng)對口溶膜的原輔料進(jìn)行合理控制外，還建議關(guān)注離型膜的材質(zhì)和型號的選擇、質(zhì)控，評估其對產(chǎn)品產(chǎn)生的影響。

2.2 生產(chǎn)工藝及過程控制

膜劑的制備工藝主要包括涂膜法、熱熔擠出法、半固體溶劑澆鑄法、固體分散擠壓法和滾圓法等。其中涂膜法是目前商業(yè)化生產(chǎn)口溶膜較為普遍的方法。

涂膜法首先將成膜材料溶解于水或有機(jī)溶劑或兩者的混合溶劑中，形成具有一定黏度的透明狀溶液。當(dāng)藥物活性成分為水溶性時(shí)，應(yīng)與成膜材料制成具有一定黏度的溶液；當(dāng)藥物活性成分為水不溶或難溶時(shí)，應(yīng)將其粉碎并與成膜材料等混合均勻。再將藥物和其他輔料溶解或分散到上述溶液中，真空脫氣，倒入涂膜機(jī)中涂膜，真空干燥除去水分，脫模后裁剪成所需規(guī)格，即得。涂膜法是制備口溶膜常用的方法，該方法制備工藝簡單，加工成本低，易于使用。

工藝開發(fā)時(shí)應(yīng)對參照ICHQ8對生產(chǎn)工藝和工藝參數(shù)進(jìn)行全面的篩選研究，以加強(qiáng)對產(chǎn)品性能和工藝的理解，建立工藝參數(shù)與制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性（如薄膜厚度、溶化時(shí)限、溶出度、水分、吸濕性、含量和含量均勻度、機(jī)械性能等）之間的關(guān)系，并采取有效的過程控制措施。在采用涂膜法生產(chǎn)口溶膜時(shí)，影響藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的高風(fēng)險(xiǎn)工藝步驟通常為配液、脫泡、涂布和干燥。配液工序建議關(guān)注對配料溫度、加料順序、混合參數(shù)的研究和控制。脫泡工序，建議考慮膠液中的氣泡殘留對涂布工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的影響。涂布和干燥工序，建議關(guān)注風(fēng)量、干燥溫度等參數(shù)的研究和控制，尤其當(dāng)藥物活性成分在膠液中呈混懸狀態(tài)時(shí)，建議重點(diǎn)關(guān)注在工藝過程中產(chǎn)品的均一性，包括膠液放置過程中的均一性、涂布過程中膠液的均一性等。此外關(guān)注生產(chǎn)過程中是否會(huì)出現(xiàn)離型膜換卷或涂布過程中設(shè)備停機(jī)等情形，若存在，則建議進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，并提出相應(yīng)的處理方式及其合理性依據(jù)。

涂膜法制備口溶膜生產(chǎn)過程中的制劑中間產(chǎn)品通常包括膠液、涂布干燥后藥膜、裁切后藥膜、內(nèi)包后藥膜等。應(yīng)根據(jù)不同工藝的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，針對性地開展過程控制、中間體控制。其中膠液中間體關(guān)注樣品的性狀、氣泡、黏度、含量、微生物限度等；涂布干燥后藥膜關(guān)注樣品的性狀、片重、含量及含量均勻性、水分、機(jī)械性能等；裁切后和內(nèi)包后藥膜關(guān)注樣品的尺寸、片重差異、密封性、機(jī)械性能等。

在工藝開發(fā)過程中，企業(yè)應(yīng)認(rèn)真分析生產(chǎn)規(guī)模放大對產(chǎn)品質(zhì)量可能產(chǎn)生的影響，結(jié)合擬定的商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模，合理選擇臨床試驗(yàn)用樣品批量。建議商業(yè)化樣品處方工藝、批量與關(guān)鍵臨床試驗(yàn)樣品保持一致，不低于10萬片。
 

2.3 口溶膜的質(zhì)量研究及評價(jià)關(guān)注點(diǎn)

《中國藥典》2020年版（四部）0125膜劑通則中規(guī)定，膜劑外觀應(yīng)完整光潔、厚度一致、色澤均勻、無明顯氣泡。多劑量的膜劑，分格壓痕應(yīng)均勻清晰，并能按壓痕撕開。除另有規(guī)定外，膜劑應(yīng)進(jìn)行重量差異（凡進(jìn)行含量均勻度檢查的膜劑，一般不再進(jìn)行重量差異檢查）、微生物限度（微生物計(jì)數(shù)法和控制菌檢查法及非無菌藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)檢查，應(yīng)符合規(guī)定）的檢查。國家藥典委員會(huì)發(fā)布關(guān)于征求《中國藥典》丸劑和膜劑通則修訂草案公開征求意見中對膜劑在生產(chǎn)與貯藏期間的要求進(jìn)行修訂，增加了口感、口腔黏膜刺激性、水分、機(jī)械性能、微生物限度、溶出度、含量均勻度及殘留溶劑方面的要求。在口溶膜定義中還指出，口溶膜應(yīng)進(jìn)行溶化時(shí)限檢查，對于難溶性原料藥物制成的口溶膜，還應(yīng)進(jìn)行溶出度檢查?！睹绹幍洹纺┩▌t中指出，薄膜必須足夠堅(jiān)固，在生產(chǎn)和包裝過程中保持其完整性，保障患者使用。由于膜劑溶解迅速，味道和口感是重要的考慮因素?！稓W洲藥典》口腔分散膜通則中指出，在生產(chǎn)口腔分散膜時(shí)，應(yīng)采取措施確保其具有適當(dāng)?shù)臋C(jī)械強(qiáng)度，以免被損壞。除非另有理由或授權(quán)，否則應(yīng)進(jìn)行合理的試驗(yàn)以證明活性物質(zhì)的適當(dāng)釋放。綜上，除常規(guī)質(zhì)量控制項(xiàng)目外，根據(jù)膜劑的特點(diǎn)及關(guān)鍵質(zhì)量屬性，建議重點(diǎn)關(guān)注評價(jià)口溶膜的水分、口感、溶化時(shí)限、溶出度以及機(jī)械性能。

水分：口溶膜中應(yīng)含有適量的水分，以保障口溶膜具有適宜的機(jī)械性能，以免包裝、運(yùn)輸過程中發(fā)生磨損或破碎。

口感：口溶膜應(yīng)口感良好，為了滿足依從性需要，建議在臨床研究過程中關(guān)注給藥方式（口腔放置位置、溶化時(shí)限等）、黏膜黏附性和刺激性、口腔局部不良反應(yīng)、口感評價(jià)等。

溶化時(shí)限：現(xiàn)行《中國藥典》膜劑通則項(xiàng)下并未規(guī)定溶化時(shí)限檢查相關(guān)要求，但溶化時(shí)限是口溶膜產(chǎn)品藥學(xué)質(zhì)量研究及控制中需關(guān)注的重要質(zhì)量指標(biāo)之一。審評工作中發(fā)現(xiàn)，部分藥品生產(chǎn)企業(yè)參考口崩片的檢查方法和限度擬定口溶膜產(chǎn)品的相關(guān)方法和限度。如采用900mL水作為介質(zhì)，與口溶膜藥物在口腔內(nèi)的實(shí)際使用環(huán)境有較大差異。因此建議模擬口溶膜使用方法及口腔環(huán)境，建立可行的溶化時(shí)限檢查方法（少量溶劑），結(jié)合臨床試驗(yàn)中在受試者口腔中的溶化時(shí)限及相關(guān)性考察，為方法及限度提供合理性依據(jù)。

溶出度：口溶膜需要快速釋放藥物，以確?；钚运幬锍煞衷诜煤罂杀晃?。在口溶膜開發(fā)的初期風(fēng)險(xiǎn)評估中，溶出度通常是高風(fēng)險(xiǎn)質(zhì)量屬性，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注。在開展口溶膜溶出度方法開發(fā)時(shí)，建議考慮口溶膜膜片質(zhì)輕易漂浮等制劑特點(diǎn)，關(guān)注溶出裝置、溶出試驗(yàn)參數(shù)、取樣時(shí)間點(diǎn)等選擇的合理性，建立合適的、具有一定區(qū)分能力的溶出度方法。證明溶出方法區(qū)分能力時(shí)，可制備關(guān)鍵物料屬性、關(guān)鍵處方組成、關(guān)鍵工藝參數(shù)發(fā)生變化（例如，參數(shù)在設(shè)定值±10%±20%的變化）的樣品，提供不同樣品溶出曲線對比數(shù)據(jù)。對于難溶性藥物制備的口溶膜，溶出方法建議對不同粒徑的處方具有一定的區(qū)分能力。

機(jī)械性能：口溶膜產(chǎn)品機(jī)械性能的研究不容忽視，機(jī)械性能在口溶膜藥物的操作性、給藥便利性和穩(wěn)定性方面均有重要影響。建議根據(jù)口溶膜的臨床使用場景和特點(diǎn)，關(guān)注產(chǎn)品商業(yè)包裝和運(yùn)輸裝載方式，進(jìn)行模擬裝載、運(yùn)輸、隨身攜帶（可能涉及跌落、撞擊、皺褶等情況）研究，注意對可能產(chǎn)生的膜片碎裂等情況進(jìn)行考察?？谌苣さ臋C(jī)械性能的評價(jià)指標(biāo)可參考但不限于：①抗拉強(qiáng)度（tensile strength）：是薄膜樣品在某一點(diǎn)斷裂時(shí)施加的最大應(yīng)力，計(jì)算方式為用斷裂時(shí)施加的力除以薄膜的橫截面積；②伸長率（percent elongation）：當(dāng)施加拉力時(shí)，薄膜樣品會(huì)拉伸產(chǎn)生形變。伸長率為薄膜伸長量占原來長度的百分率。薄膜伸長率一般隨增塑劑含量的增加而增加；③抗撕裂性（tear resistance）：撕裂薄膜所需的最大力，記錄為抗撕裂值（單位為牛頓或磅）；④楊氏模量（young′s modulus）：楊氏模量或彈性模量是衡量薄膜剛度的參數(shù)。表示為彈性變形區(qū)域的應(yīng)力與應(yīng)變之比；⑤耐折度（folding endur?ance）：耐折度是通過將薄膜在同一位置反復(fù)折疊直至薄膜破裂來確定的，薄膜折疊不斷裂的次數(shù)計(jì)為耐折度值。耐折度可用于模擬臨床實(shí)際使用、運(yùn)輸、貯藏過程對薄膜性能的影響。建議結(jié)合口溶膜生產(chǎn)工藝過程控制、穩(wěn)定性過程中的機(jī)械性能研究結(jié)果，合理擬定可接受標(biāo)準(zhǔn)，并考慮是否訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

化學(xué)藥品注冊分類中2類為境內(nèi)外均未上市的改良型新藥，具體是指在已知活性成分的基礎(chǔ)上，對其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)證等進(jìn)行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品?？谌苣ぞ哂袆┝繙?zhǔn)確、攜帶方便、患者依從性良好等特點(diǎn)，在部分疾病及適應(yīng)證人群治療中，口溶膜能很好解決其他劑型所帶來的不便，提高患者用藥依從性。需要注意的是，并不是所有藥物都適合開發(fā)成為口溶膜。企業(yè)在立項(xiàng)開發(fā)時(shí)應(yīng)全面評估適應(yīng)證和劑型特點(diǎn)，充分調(diào)研產(chǎn)品國內(nèi)外上市情況，充分考慮劑型適用性及臨床優(yōu)勢是否充分，合理選擇申報(bào)策略和路徑。本文還重點(diǎn)探討了口溶膜產(chǎn)品開發(fā)過程中的關(guān)注點(diǎn)和相關(guān)評價(jià)考慮。在口溶膜處方工藝開發(fā)時(shí)，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)，關(guān)注影響藥品劑量準(zhǔn)確性、藥物快速釋放、良好的口感、滿足使用需求的機(jī)械強(qiáng)度等相關(guān)因素的評估和研究。在口溶膜質(zhì)量控制中，根據(jù)劑型特點(diǎn)注意水分、口感、溶化時(shí)限、溶出度、機(jī)械性能的研究，尤其應(yīng)關(guān)注溶化時(shí)限方法合理性以及溶出度方法具有一定的區(qū)分能力。希望上述對口溶膜產(chǎn)品開發(fā)立項(xiàng)建議、處方工藝開發(fā)、質(zhì)量研究和控制等方面的探討，能夠指導(dǎo)現(xiàn)階段對此類產(chǎn)品的開發(fā)和評價(jià)，助力有臨床需求的、高質(zhì)量的口溶膜類新藥的獲批上市。

參考文獻(xiàn) 詳見《藥學(xué)研究》·2024 Vol.43，No.3

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