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案例剖析 | Gastroplus軟件在固體分散體制劑開發(fā)中的可行性應(yīng)用

發(fā)布時間:2023-10-17

制備無定形固體分散體是解決口服藥物在胃腸道pH范圍內(nèi)的溶解性存在pH依賴或溶解性差的問題之一,而在研發(fā)過程中,體內(nèi)可行性評估最為復(fù)雜、困難,需要綜合藥物關(guān)鍵性質(zhì)、體外有效評價指標(biāo)和體內(nèi)生理條件等多方面因素,而借助軟件預(yù)測體內(nèi)表現(xiàn)情況評估可行性,可減少臨床試驗次數(shù),極大節(jié)約藥物研究時間及成本。
 

本文將分析文章“In Vitro-In Silico Tools for Streamlined Development of Acalabrutinib Amorphous Solid Dispersion Tablets”中Gasroplus軟件在阿卡替尼無定形固體分散體開發(fā)中的應(yīng)用,總結(jié)Gastroplus軟件體內(nèi)預(yù)測的關(guān)鍵點,為后續(xù)相應(yīng)類型改良型藥物的開發(fā)提供思路。

0阿卡替尼上市品(Calquenc)分析

服用效果

Calquence當(dāng)與質(zhì)子泵抑制劑或胃酸減少劑(ARAs)一起服用時,血漿藥物濃度-時間曲線(AUC)下的面積減少43%。

藥物吸收減少原因:

阿卡替尼溶解性具有pH依賴,隨著pH值升高溶解度降低,質(zhì)子泵抑制劑提升了胃部pH影響了阿卡替尼溶解度,進而影響了藥物吸收。

進行阿卡替尼無定形固體分散體改良型新藥的開發(fā),減少與質(zhì)子泵抑制劑或胃酸減少劑藥物-藥物相互作用,提高患者順應(yīng)性。
 

02 文獻研究分析

阿卡替尼無定形固體分散體在模擬胃部pH升高至pH6.0(假定同ARAs一同服用時,胃部pH值),其飽和溶解度約為結(jié)晶型阿卡替尼的5倍,模擬生理條件的溶出也較上市品快;在此基礎(chǔ)上進行利用Gastroplus軟件建立模型進行體內(nèi)預(yù)測評估其可行性,模型建立參數(shù)如下:
 


* 比格犬體重為10kg;比格犬服用法莫替?。╢amotidine,ARAs)胃部pH設(shè)定為pH6.0,服用五肽胃泌素(pentagastrin)胃部pH設(shè)定為pH2.0

 

空腹條件下比格犬生理條件pH如下:
 


* 為預(yù)測更為準(zhǔn)確,固體分散體相應(yīng)生理條件pH值調(diào)節(jié)為其表面pH值

 

文章中模擬固體分散體片和Calquence膠囊同法莫替?。╢amotidine,ARAs)、五肽胃泌素(pentagastrin)服用血藥濃度時間曲線如下:
 


 

PK參數(shù)值匯總?cè)缦拢?/span>
 

結(jié)論:上述動物模型體內(nèi)預(yù)測初步確定了阿卡替尼固體分散體片開發(fā),可有效減少與質(zhì)子泵抑制劑或胃酸減少劑藥物-藥物相互作用;后續(xù)還需進行人體臨床實驗進行確認。
 

0Gastroplus軟件模擬重現(xiàn)

小編采用文章中模型建立參數(shù)值及文獻調(diào)研值,運用Gastroplus軟件進行重現(xiàn),建立的模型預(yù)測結(jié)果基本與文章模擬結(jié)果一致,模擬結(jié)果詳細如下:


*P為五肽胃泌素(pentagastrin),F(xiàn)為法莫替?。╢amotidine,ARAs)
 

04 結(jié)論
 

在模型建立過程中小編總結(jié)了阿卡替尼固體分散體體內(nèi)準(zhǔn)確預(yù)測的關(guān)鍵點,希望可以為后續(xù)相關(guān)類型改良型藥物的開發(fā)提供思路:

  • 需明確影響藥物吸收的原因;如:生理條件pH值改變影響藥物的溶解性;代謝酶的相互競爭抑制作用等;

    需制定有效的體外評價方法;如:若確定生理條件pH值改變?yōu)橛绊懰幬镂盏脑?,針對性開發(fā)提升藥物相應(yīng)pH溶解性的新劑型,并設(shè)計如不同pH條件下飽和溶解度測定,模擬生理條件溶出曲線測定等有效的體外評價方法;

  • 需合理假定生理條件改變情況,如胃酸減少劑對胃部pH改變,胃部液體體積等;

  • 需有口服溶液或注射劑血藥濃度-時間曲線實驗值,合理假設(shè)pk模型,確定模型建立所需的pK參數(shù)值;

  • 動物實驗可驗證模型的準(zhǔn)確性,但需注意人體與動物生理條件的差異對模型預(yù)測準(zhǔn)確性的影響。


-END-



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