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簡體中文文獻解讀 | 用生理學模型評價食物對克拉霉素速釋片口服吸收的影響
生理藥代動力學（PBPK）等模型的建立有助于預測體外特征對藥物吸收的影響。本文以《Evaluation of food effect on the oral absorption of clarithromycin from immediate release tablet using physiological modelling》文獻為依據(jù)，通過生理吸收模型預測克拉霉素速釋片在體內(nèi)吸收的曲線及分布，同時采用機械吸收模型建立體內(nèi)外相關(guān)性（IVIVR），詳細解讀pH、膽汁分泌和食物對克拉霉素速釋片口服吸收的影響。
體外檢測克拉霉素在各介質(zhì)中的溶解度、片劑崩解和溶出曲線，以及高脂餐勻漿后的流變。
? 降解：克拉霉素在pH3-8水溶液中較為穩(wěn)定，在胃pH（1-2）下會迅速降解。室溫下，在0.1N HCl介質(zhì)中1h內(nèi)便會降解50%。
? 溶解度：克拉霉素的溶解度無pH依賴性，由于克拉霉素在酸性條件下會快速降解，無法準確測得pH1.2的溶解度。檢測數(shù)據(jù)表明，由于高脂餐中的高脂肪含量可顯著提高親脂性藥物（BCSII類）的溶解度，食物會促進克拉霉素的溶解。
表1 克拉霉素在不同介質(zhì)中的溶解度和轉(zhuǎn)換因子
? 流變：稀釋后高脂餐的流變性結(jié)果表明，食物的流變性具有假塑性，隨剪切速率增加粘度降低。高脂餐的粘度具有pH依賴性，粘度與pH呈正相關(guān)。同時，在SIF和醋酸鹽介質(zhì)中，高脂餐的流變曲線具有疊加性。
? 崩解：介質(zhì)pH值對克拉霉素片的崩解影響顯著，由于片劑表面會生成凝膠，克拉霉素片在酸性介質(zhì)中崩解時間較堿性介質(zhì)中偏長。在不同介質(zhì)中加入食物，也會延遲藥物的崩解，這是由于加入食物后介質(zhì)粘度變高。
圖1 a：標準高脂餐（醋酸鹽和磷酸鹽緩沖液）在不同剪切速率下的粘度；b：克拉霉素在不同介質(zhì)中的平均崩解時間
? 體外藥物釋放影響因素：
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介質(zhì)pH：克拉霉素片在pH4.5和pH6.8介質(zhì)中溶出較為完全，但在pH1.2介質(zhì)中溶出終點僅為15%。這是因為克拉霉素在酸性介質(zhì)中發(fā)生降解，且片劑表面形成凝膠而減慢了克拉霉素片的崩解。
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食物：食物對藥物的體外釋放影響顯著，但各pH中食物對藥物釋放的影響不盡相同。在人工胃液（SGF）中食物會促進克拉霉素釋放，減緩降解速率。然而，在pH4.5和pH6.8介質(zhì)中，片劑崩解緩慢，食物降低了克拉霉素的吸收。
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膽酸鹽：測定克拉霉素在生物相關(guān)介質(zhì)和常規(guī)介質(zhì)中釋放?？死顾卦诮碃顟B(tài)腸液和禁食狀態(tài)胃液介質(zhì)中釋放均比常規(guī)介質(zhì)中偏低。在禁食狀態(tài)腸液（pH6.5）和磷酸鹽緩沖液（pH6.8）介質(zhì)中120min分別釋放60%、88%，兩個介質(zhì)pH值僅差0.3，但釋放百分比相差28%。克拉霉素在禁食狀態(tài)胃液（pH=5）釋放非常低，120min僅釋放10%。對比空腹和餐后狀態(tài)各介質(zhì)中的藥物釋放，f1和f2均小于50，二者不等效。
圖2 a：克拉霉素速釋片（500 mg）在各介質(zhì)中的溶出曲線；b：克拉霉素在胃液（空腹和餐后）介質(zhì)中溶出曲線；c：克拉霉素在醋酸鹽（空腹和餐后）介質(zhì)中溶出曲線；d：克拉霉素在磷酸鹽緩沖液（空腹和餐后）介質(zhì)中溶出曲線；e：克拉霉素在生物相關(guān)介質(zhì)中的體外溶出曲線（禁食狀態(tài)腸液與禁食狀態(tài)胃液）
01、藥物吸收建模:
使用GastroPlus軟件PBPK模型對口服給藥的克拉霉素500mg速釋片進行建模，部分建模參數(shù)如表2，其他參數(shù)為軟件默認。模型預測參數(shù)與觀測值詳見表3，經(jīng)比較，預測值與觀測值誤差不超過10%，表明此次建模具有較好的預測性。由于食物減慢了胃排空速率，餐后給藥Tmax延長。同時，模擬結(jié)果表明食物對Cmax和AUC無顯著性影響。
表2 建模輸入?yún)?shù)
表3 PK參數(shù)的建模預測值與觀測值
研究藥物的酸降解對克拉霉素口服生物利用度的影響發(fā)現(xiàn)，考慮酸降解時Cmax和AUC減小?？死顾卦谖改c道吸收快速，且模型預測空腹條件下克拉霉素吸收分數(shù)為91.6%，餐后條件下吸收100%?？紤]原因為克拉霉素在胃pH環(huán)境中不穩(wěn)定，降低了藥物的吸收?？崭範顟B(tài)下克拉霉素67.1%吸收分布在十二指腸，27.1%的劑量在空腸。餐后狀態(tài)下，克拉霉素吸收完全，由于膽汁再攝取增強，73.7%劑量比例吸收分布在十二指腸，22.1%分布在空腸。
圖3 a：空腹和餐后試驗下克拉霉素模擬和觀測血漿濃度；b：空腹和餐后試驗下克拉霉素的吸收分布
? 敏感性分析：選擇參數(shù)溶解性、滲透性、胃排空速率、胃腸pH、胃排空時間、總清除率、肝腸首過效應（FPE）對空腹及餐后試驗條件下克拉霉素的吸收進行敏感性分析。根據(jù)結(jié)果，清除率、肝臟首過效應和腸道首過效應對克拉霉素的Cmax及AUC具有顯著影響。然而，溶解性、滲透性、胃腸pH對克拉霉素的吸收無影響。餐后試驗條件下，Cmax受胃排空速率影響，Cmax隨胃滯留時間延長而降低。經(jīng)敏感性分析發(fā)現(xiàn)，廣泛的肝臟代謝和腸道首過效應可能會導致PK參數(shù)大幅度的下降，給藥后肝血流量增加也會降低肝提取率并增大藥物生物利用度。
02、虛擬BE模擬
虛擬BE模擬結(jié)果表明，食物對克拉霉素生物利用度無顯著影響。克拉霉素片在空腹和餐后狀態(tài)下的平均血漿濃度-時間曲線均落在90%置信區(qū)間內(nèi)。虛擬人群試驗表明，食物不會顯著改變克拉霉素片的Cmax和AUC，空腹與餐后的Cmax和AUC的90%置信區(qū)間均在生物等效性限值內(nèi)。
表4 克拉霉素的虛擬食物影響研究
采用去卷積方法，利用機械吸收模型，將空腹和餐后狀態(tài)下的體外溶出數(shù)據(jù)和相應的體內(nèi)血漿濃度關(guān)聯(lián)起來，建立體內(nèi)外相關(guān)性。在磷酸鹽緩沖液、醋酸鹽和禁食狀態(tài)腸液介質(zhì)中成功建立了IVIVR關(guān)系，相關(guān)系數(shù)(r2)值接近于1。但是，在HCl介質(zhì)中體內(nèi)外相關(guān)性較差（r2=0.3），餐后狀態(tài)下不同介質(zhì)的體外溶出與體內(nèi)相關(guān)性均不佳。
表5 IVIVR統(tǒng)計參數(shù)
模型驗證
我司擁有國內(nèi)首個體內(nèi)外橋接（IVIVR）研發(fā)平臺，不僅擁有Gastroplus軟件，而且完成了克拉霉素片仿制藥的申報。小編這里運用GastroPlus軟件的PBPK模型對克拉霉素片進行模型驗證。將我司獲得的餐后狀態(tài)下的體內(nèi)PK數(shù)據(jù)輸入該模型中，模擬結(jié)果見表6。根據(jù)結(jié)果可知，我司取得的餐后PK數(shù)據(jù)與模型觀測值擬合度極高，誤差小于10%，二者血漿濃度藥時曲線也幾乎完全吻合，標明該模型具有良好的預測性。
表6 研發(fā)中克拉霉素片與模型擬合結(jié)果
圖5 克拉霉素片在餐后狀態(tài)下與模型血漿濃度藥時曲線擬合圖
四、 討論
本研究采用GastroPlus建模和體外試驗，研究了食物對克拉霉素口服生物利用度的影響機制，pH值、膽酸鹽和食物對克拉霉素的口服吸收均具有顯著影響。
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酸性條件下，克拉霉素與鹽酸反應形成凝膠，使其崩解時間變長。該凝膠層在中性介質(zhì)中溶解，可加快藥物崩解，促進藥物釋放。
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在生理相關(guān)介質(zhì)內(nèi)，膽酸鹽存在時克拉霉素的釋放較常規(guī)介質(zhì)中低很多，是因為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與膽汁鹽發(fā)生絡合作用，形成的絡合物會減少藥物釋放，但膽汁的再攝取會增加進入血液的克拉霉素比例。
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研究表明食物對藥物的釋放和片劑的崩解具有顯著影響，由于pH和膽酸鹽濃度變化，含有標準高脂餐的介質(zhì)和生理相關(guān)介質(zhì)中的溶出差異顯著。
空腹條件下，短暫的胃滯留時間和較長的片劑崩解時間減少了藥物的釋放，但在進入腸腔后，克拉霉素穩(wěn)定性改善、片劑崩解快速以及藥物溶出均會促進藥物的吸收。另一方面，食物攝入后胃內(nèi)pH升高，克拉霉素穩(wěn)定性增強，清除率降低，胃滯留時間延長，這些也會延長藥物的溶解時間。與空腹相比，進食會降低肝腸首過效應和克拉霉素總清除率，這有助于增大藥物的口服生物利用度。然而，小腸中膽汁鹽濃度的增加會減慢克拉霉素的溶解速率，使得克拉霉素在餐后條件下不完全吸收。從生理學角度看，克拉霉素在磷酸鹽緩沖液、醋酸鹽和禁食狀態(tài)腸液介質(zhì)中均具有較強的體內(nèi)外相關(guān)性。
GastroPlus軟件模擬的濃度-時間曲線與體內(nèi)觀測數(shù)據(jù)吻合良好，該模型具有較好的預測性。小編運用實際PK數(shù)據(jù)進行模型驗證，也表明該模型預測性良好。這些發(fā)現(xiàn)表明，體外和PBPK方法可作為預測口服藥物食物效應的可靠工具，在開發(fā)仿制藥過程中，可無需過多的耗時和進行昂貴的臨床研究。
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