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簡體中文文獻解讀 | 基于生理藥代動力學(xué)(PBPK)模型的食物效應(yīng)預(yù)測案例研究
生理藥代動力學(xué)（PBPK）模型可以模擬化合物在空腹和餐后狀態(tài)下的藥代動力學(xué)參數(shù)。研究人員為了提高PBPK建模的實用性，利用生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCS）I和II化合物的速釋制劑的現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)，對中等和高滲透性化合物吸收具有充分了解。
本文將通過案例研究展示如何使用建立、驗證模型，預(yù)測食物效應(yīng)，整合初始模型開發(fā)的溶解度和溶出度數(shù)據(jù)，對餐后狀態(tài)下的臨床數(shù)據(jù)進行了驗證。
食物影響藥物吸收的因素
與空腹狀態(tài)給藥相比，口服藥物隨餐攝入可能會引起生物利用度的顯著變化，食物對生物利用度的影響會對藥物開發(fā)、監(jiān)管和臨床環(huán)境產(chǎn)生重大影響。
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食物對胃腸道的生理學(xué)和胃腸液的物理化學(xué)性質(zhì)具有復(fù)雜而顯著的影響，這些影響的程度也取決于藥物的理化性質(zhì)，主要包括溶解度、pKa、 LogP、logD，以及制劑特征（包括固體劑型的釋放和崩解）。
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食物也可能影響胃腸道環(huán)境，改變其pH值，膽酸鹽濃度或粘度等，影響胃腸道生理條件，例如胃排空時間、腸道轉(zhuǎn)移時間、腸道轉(zhuǎn)移體或酶。
文獻研究案例分析
案例一：處方變更后BCS I類化合物食物效應(yīng)的評估
化合物1作為一種簡單的活性藥物成分(API)在懸浮液/溶液中給藥，臨床研究中作為一種簡單的常規(guī)處方(膠囊)給藥。
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化合物1在2.5至550mg的劑量范圍內(nèi)對AUC和Cmax均表現(xiàn)出線性相關(guān)。
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在80mg劑量下，高脂肪膳食(FDA標準早餐)對化合物1的AUC0-∞和Cmax均無影響，對于健康志愿者給予的80mg劑量，男性和女性受試者CL/生物利用度分別為24.2L/h和20.0L/h，男性和女性受試者中心分布容積分別為435L和326L。
案例1分析:
（a）實測（點）與模型預(yù)測（線）的80mg劑量的化合物1的空腹藥時曲線
（b）實測（點）與模型預(yù)測（線）的80mg劑量的化合物1餐后狀態(tài)下的藥時曲線
（c）滲透性和胃排空時間對化合物1的Cmax在40mg劑量下影響的參數(shù)敏感性分析
參考這篇文獻案例1，小編運用GastroPlus軟件輸入文獻的相關(guān)參數(shù)，模擬結(jié)果如下：
結(jié)論：
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研究結(jié)果表明，PK參數(shù)受性別影響，處方變更后BCSI類化合物食物對PK參數(shù)無顯著影響。建模模擬結(jié)果與文獻報道結(jié)果相似，運用模型可準確預(yù)測處方變更后BCS I類化合物的空腹及餐后PK參數(shù)，預(yù)測處方變更后食物效應(yīng)情況。
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參數(shù)敏感性分析表明，在餐后狀態(tài)下，化合物1的暴露主要由胃排空時間決定。
甲苯咪唑是一種口服藥物，具有中等親脂性，該化合物具有很強的pH依賴性，在酸性環(huán)境(pH 1.0)中溶解度為147μg/mL，在中性環(huán)境(pH 7.0)中溶解度為0.67 μg/mL，在堿性環(huán)境(pH 12.5)中溶解度為187 μg/mL，在空腹狀態(tài)模擬腸液中測定的溶解度為1.08 mg/mL，在餐后狀態(tài)模擬腸液中測定的溶解度為3.78 mg/mL，該化合物的滲透率估計很高(Human Peff 10.25*10 ^4cm/s)導(dǎo)致BCS II分類，溶出模型選擇Z-factor模型。
本品理化性質(zhì)信息如下：
說明：a和b參考文獻中案例2軟件模擬和預(yù)測值，c和d是小編建模模擬值，分析由于數(shù)據(jù)信息欠缺與文獻值有差異，但是小編模擬結(jié)果也表明化合物2表現(xiàn)出明顯的正向食物效應(yīng)。
結(jié)論：該BCS II類化合物在服用高脂餐后，膽汁分泌增多具有增溶性，餐后藥物溶解速度和程度普遍提高，導(dǎo)致食物正向效應(yīng)。
化合物3是一種弱堿，分子量﹤500的親脂性BCS II藥物，其代謝由CYP3A介導(dǎo)，沒有腸道轉(zhuǎn)運體參與吸收。在生理胃腸道介質(zhì)中的水溶性在0.1-0.4 mg/mL之間，在Caco-2和PAMPA檢測中具有高滲透性，溶解度具有pH依賴性，在酸性環(huán)境(pH 1.0)中溶解度大于5.9 mg/mL，pH 4.6中溶解度0.27 mg/mL，在pH 6.8中溶解度為0.027 mg/mL。IR片劑給藥，在食用一頓低脂餐(Fed LM，~500 kcal)后，評估了人體中化合物3的藥代動力學(xué)。單次口服150-300毫克，化合物3表現(xiàn)出快速吸收，中位Tmax為1 ~ 3h(非3h)，文獻建模過程中將腸液體積從GastroPlus™的默認值40%和10%改變?yōu)?20%和2%，溶出模型選擇Johnson模型。
說明：a和b是參考文獻中案例4的軟件模擬和預(yù)測值，c和d是小編建模模擬值，小編在模擬過程中發(fā)現(xiàn)針對BCSII類弱堿性化合物，溶出模型選擇Johnson模型時，pH對應(yīng)溶解度對模擬結(jié)果影響很大，小編輸入pH1對應(yīng)溶解度與結(jié)果擬合較好，為了與文獻值相似，小編也同文獻將腸液體積從GastroPlus™的默認值進行調(diào)整，Cmax模擬結(jié)果與文獻相似。
結(jié)論：該BCS II類化合物由于預(yù)期沒有顯著的食物效應(yīng)風(fēng)險，化合物3在臨床試驗中以低脂餐給藥，基于PBPK模型預(yù)測結(jié)果研究證實化合物3無顯著的食物效應(yīng)。
基于食物效應(yīng)可以通過軟件預(yù)測模擬預(yù)測餐后的BE風(fēng)險。對于口服藥物，食物可以通過胃腸道生理的各種變化來改變吸收，如胃排空時間、pH值和膽酸鹽濃度等，可能的食物效應(yīng)主要由兩種機制決定：
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胃排空時間的影響(對BCS I類化合物最為關(guān)鍵)
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脂質(zhì)和膽鹽濃度對胃腸道溶解度和溶解速率的影響(對BCS II類化合物最為常見)
值得一提的是，膽汁膠束增溶不一定會導(dǎo)致積極的食物效應(yīng)，因為化合物在膠束中被包裹，可通過腸細胞膜滲透的藥物的游離部分減少；對于具有高首過效應(yīng)的BCS II類化合物，考慮攝入食物后內(nèi)臟血流的變化可能會改善食物效應(yīng)的預(yù)測。
食物效應(yīng)的PBPK模型可以作為新劑量和處方或原料藥組成的食物效應(yīng)研究的替代方法，就像體內(nèi)外相關(guān)性（傳統(tǒng)的或基于PBPK）作為相對生物利用度/生物等效性研究的替代方法一樣。在可能難以在健康志愿者中進行臨床研究的情況下化合物（例如腫瘤藥物），這些模型的應(yīng)用可能更為關(guān)鍵。在評估PBPK模型用于臨床開發(fā)實用性時，應(yīng)該考慮對模型預(yù)測比率預(yù)期范圍內(nèi)的置信度評估，以及食物效應(yīng)與暴露關(guān)系和特定藥物的安全性。
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