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節(jié)約臨床研究成本 | 基于PBBM模型預(yù)測(cè)速釋制劑空腹和餐后生物等效性

發(fā)布時(shí)間:2023-05-11

《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》指出,口服常釋制劑和調(diào)釋制劑通常情況都需進(jìn)行空腹和餐后生物等效性研究(BE)。目前一項(xiàng)餐后BE臨床試驗(yàn)費(fèi)用至少需50萬元,若能應(yīng)用藥物動(dòng)力學(xué)模型簡(jiǎn)化或替代仿制藥餐后生物等效性試驗(yàn),可極大節(jié)約臨床研究成本,提高仿制藥競(jìng)爭(zhēng)力。 
 

食物影響藥物吸收的因素,建立一個(gè)可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)食物效應(yīng),高置信度的藥代動(dòng)力學(xué)模型存在一定困難,本文將總結(jié)分析如何建立一個(gè)高置信度藥代動(dòng)力學(xué)模型,哪些食物效應(yīng)可被準(zhǔn)確預(yù)測(cè),探討藥代動(dòng)力學(xué)模型能否簡(jiǎn)化仿制藥餐后生物等效性試驗(yàn)。
 

藥代動(dòng)力學(xué)模型建立基本過程

參考FDA指導(dǎo)原則,模型建立標(biāo)準(zhǔn)流程為:
 
 
(1)建模參數(shù)信息收集

通過文獻(xiàn)調(diào)研或體外實(shí)驗(yàn)收集模型建立所需參數(shù),包括但不限于:

  • 理化與生物藥劑學(xué)參數(shù):活性成分結(jié)構(gòu)式、分子量、脂溶性、各pH條件下飽和溶解度、脂溶性、滲透性、pKa、熔點(diǎn)、化學(xué)化學(xué)降解速率、血漿蛋白結(jié)合率、全血血漿藥物濃度比等。

  • 制劑學(xué)參數(shù):劑型、給藥劑量、給藥體積、沉淀時(shí)間、粒子密度、擴(kuò)散系數(shù)、粒徑、溶出曲線等。

  • 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù):清除率、分布體積、分布特征、生物利用度、靜脈或者口服的藥動(dòng)學(xué)曲線等。

  • 酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體數(shù)據(jù):具體作用的酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體、酶促動(dòng)力學(xué)(Km、Vmax、Clint)、抑制常數(shù)、誘導(dǎo)常數(shù)、酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體生態(tài)學(xué)等。

 

(2)模型參數(shù)的假設(shè)和分析

在模型構(gòu)建過程中,部分參數(shù)需先通過假設(shè)再進(jìn)行確認(rèn),例如:藥物溶出、沉淀、降解和首過代謝等參數(shù)的假定;在模型構(gòu)建過程中藥品質(zhì)量屬性的參數(shù),需考慮分析物料關(guān)鍵質(zhì)量屬性(例如原料藥粒徑、晶型以及輔料類型等)、關(guān)鍵工藝參數(shù)(壓片壓力、制粒參數(shù)等)、產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量(體外溶出、崩解時(shí)限等)與模型參數(shù)共同影響藥物體內(nèi)溶出和吸收。

 

(3)模型驗(yàn)證

將模型預(yù)測(cè)的血藥濃度曲線和PK參數(shù)(例如Cmax、Tmax和AUC)與實(shí)測(cè)值比較是否存在顯著性差異,若存在顯著性差異,需對(duì)模型進(jìn)行分析,對(duì)模型參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化調(diào)整,再次進(jìn)行模型構(gòu)建。
 

食物影響藥物吸收的因素
 

食物影響藥物吸收的因素有多種包括,食物中的某種成分與藥物或輔料發(fā)生化學(xué)反應(yīng)例如螯合反應(yīng);影響胃腸道環(huán)境,改變其pH值、膽酸鹽濃度或粘度等;影響胃腸道生理?xiàng)l件,例如胃排空時(shí)間和腸道轉(zhuǎn)移時(shí)間或者影響到腸道轉(zhuǎn)移體或酶等。 

 

胃腸道環(huán)境和生理?xiàng)l件的影響因素,可通過飽和溶解度和溶出曲線研究進(jìn)行有效的體外評(píng)價(jià),在此基礎(chǔ)上建立的藥代動(dòng)力學(xué)模型能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)食物效應(yīng)。其他影響因素缺乏相關(guān)有效的體外評(píng)價(jià)方法,難以通過藥代動(dòng)力學(xué)模型準(zhǔn)確預(yù)測(cè)食物效應(yīng)。
 

相關(guān)文獻(xiàn)分析
 

在Rebeka jereb等人撰寫的文章所建立6個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)模型預(yù)測(cè)結(jié)果均能與實(shí)測(cè)值擬合較好,虛擬BE結(jié)果與實(shí)際BE結(jié)果相似,文章通過案例研究證明了如果空腹BE結(jié)果可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè),對(duì)于BCS1類和BCS2類化合物是極有可能預(yù)測(cè)餐后BE結(jié)果。
 

置信度高模型的建立需基于可靠的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和合理的生理?xiàng)l件,飽和溶解度,滲透性和溶出曲線是模型建立關(guān)鍵的藥學(xué)實(shí)驗(yàn),文章中案例為與實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)更擬合調(diào)整了胃腸道和結(jié)腸內(nèi)液體體積,雖有文獻(xiàn)支持參數(shù)調(diào)整合理性說明,但其可接受度仍待考證。 
 

在Arian Emami Riedmaier等人撰寫的文為評(píng)估PBPK模型食物效應(yīng)的預(yù)測(cè)能力,對(duì)30個(gè)化合物進(jìn)行模型建立,提出了模型驗(yàn)證和優(yōu)化的決策樹:
 


 

決策樹中通過評(píng)估空腹和餐后臨床Cmax和AUC實(shí)測(cè)值的比值評(píng)估模型的置信度,若預(yù)測(cè)的空腹和餐后的PK參數(shù)在觀測(cè)值的2倍以內(nèi),且PK曲線擬合良好,無需優(yōu)化吸收參數(shù),則該模型的置信度較高;若優(yōu)化了吸收相關(guān)參數(shù)后,預(yù)測(cè)的空腹和餐后PK參數(shù)為觀測(cè)值的0.8-1.25范圍內(nèi),則該模型的置信度較高;若優(yōu)化了吸收相關(guān)參數(shù)后,預(yù)測(cè)空腹和餐后的PK參數(shù)超出0.8-1.25范圍,在2倍的范圍以內(nèi),則該模型的置信度中等;若預(yù)測(cè)空腹和餐后的PK參數(shù)超出觀測(cè)值2倍,則該模型的置信度低。
 

具體案例分析
 

新領(lǐng)先擁有國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的體內(nèi)外橋接平臺(tái),通過GastroPlus軟件進(jìn)行仿制藥模型預(yù)測(cè),運(yùn)用理化與藥代參數(shù)建模,協(xié)助仿制藥研發(fā),加速創(chuàng)新藥研發(fā)進(jìn)程。 
 

小編運(yùn)用GastroPlus軟件基于理化與藥代參數(shù)建立PBBM模型,具體研究如下:
 

(1)化合物理化性質(zhì)與背景

化合物1是BCS2類弱堿性化合物,在1mg到600mg劑量遞增試驗(yàn)中AUC與Cmax表現(xiàn)出隨劑量的線性增加現(xiàn)象。在一項(xiàng)兩周期交叉試驗(yàn)中研究了食物對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響,該研究比較了空腹?fàn)顟B(tài)和美國(guó)FDA高脂肪、高熱量早餐后口服10mg劑量的PK差異。此研究表明餐食對(duì)藥物的AUC和Cmax沒有影響,因?yàn)檫@兩個(gè)參數(shù)幾何均值比(GMR)的90%置信區(qū)間(CI)均落在80%-125%范圍內(nèi)。在空腹?fàn)顟B(tài)下,藥物表現(xiàn)出近似完全的吸收(基于絕對(duì)生物利用度研究推測(cè)口服吸收百分?jǐn)?shù)約為95%)。、

(2)模型建立

化合物1溶出曲線及藥時(shí)曲線參考文獻(xiàn)圖如下:
 


 

小編將文獻(xiàn)中的理化與藥代參數(shù)進(jìn)行整合,運(yùn)用摳圖軟件獲得參考文獻(xiàn)中的溶出曲線及藥時(shí)曲線如下:
 


 

(3)結(jié)果分析

運(yùn)用GastroPlus軟件建立PBBM模型評(píng)估自制和參比制劑間的虛擬等效性情況如下:
 


 

  • 說明:E和F是參考文獻(xiàn)模擬值,圖G和H是小編運(yùn)用GastroPlus軟件模擬值。 

  • 結(jié)論:這些結(jié)果表明所建立的模型可以預(yù)測(cè)自制和參比制劑生物等效的情況,建模模擬結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相似,運(yùn)用模型可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)自制品與參比制劑的空腹及餐后生物等效性情況。
     

討論
 

根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)研究,影響藥物吸收的食物效應(yīng)機(jī)制為胃腸道生理學(xué)變化的BCS1類或2類化合物,可以建立準(zhǔn)確預(yù)測(cè)食物效應(yīng)高置信度的藥代動(dòng)力學(xué)模型,通過虛擬BE預(yù)測(cè)餐后BE結(jié)果。
 

實(shí)現(xiàn)難度包括但不限于:

  • 關(guān)鍵性藥學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析;

  • 藥物體內(nèi)處置參數(shù)假定、優(yōu)化和驗(yàn)證;

  • 影響藥物吸收的食物效應(yīng)機(jī)制的確認(rèn);

  • PK參數(shù)和人群變異系數(shù)的確認(rèn)。
     

相較于新藥,仿制藥在參比制劑研究基礎(chǔ)上,更易獲取模型參數(shù)的有效信息,建立高置信度藥代動(dòng)力學(xué)模型,并利用空腹BE驗(yàn)證模型的置信度,在此基礎(chǔ)上認(rèn)為可以通過模型的餐后虛擬BE結(jié)果豁免餐后BE,或進(jìn)行少量受試者餐后BE。
 

參考文獻(xiàn):

[1]  JEREB R, KRISTL A, MITRA A. Prediction of fasted and fed bioequivalence for immediate release drug products using physiologically based biopharmaceutics model(PBBM)[J]. Eur.J.Pharm.Sci.155(2020) 105554. 

[2] RIEDMAIER AE, DEMENT K, HUCKLE J, et al. Use of Physiologically Based Pharmacokinetic(PBPK) Modeling for Predicting Drug-Food Interaction: an Industry Perspective[J]. AAPS j (2020)22:123. 

[3] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心.《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[EB/OL]. [2016-03-08]. https://www.cde.org.cn/zdyz/downloadAtt?idCODE=c243e8396e2b86e62de37f3d3e494f2e. 

[4] FDA U.S. Food and Drug Administration. The Use of Physiologically Based Pharmacokinetic Analyses—Biopharmaceutics Applications for Oral Drug Product Development, Manufacturing Changes, and Controls Guidance for Industry [EB/OL]. https://www.fda.gov/media/142500/download.

 

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