溶劑澆鑄法：溶劑澆鑄法是最常被運(yùn)用的制備技術(shù)，其工藝過程簡單概況而言就是將成膜材料、原料藥和其他輔料溶解或懸浮在適宜的溶劑中，如水、乙醇、丙酮等；混合均勻后去除氣泡，然后澆鑄到模具上或涂布成膜劑，干燥后進(jìn)行切割和包裝。
 

▲ 溶劑澆鑄法


▲ 涂布機(jī)
 

如果澆鑄混合溶液為混懸液或乳液，澆鑄過程中需關(guān)注其均勻性。分散顆粒大小不宜過大，如果顆粒粒徑大于250 μm，在工藝過程中可能會(huì)發(fā)生沉積，在膜表面形成劃痕。 
 

干燥過程中需避免溶劑蒸發(fā)后在澆鑄溶液表面形成薄膜，阻礙溶劑的繼續(xù)蒸發(fā)，升高干燥溫度可使薄膜破裂，但反復(fù)形成薄膜后再破壞，將使最終形成的膜劑表面不均勻；干燥終點(diǎn)控制也非常重要，有機(jī)溶劑殘留量需控制在可接受限度內(nèi)，水分殘留量可能會(huì)影響到膜劑的機(jī)械性能和穩(wěn)定性。

熱熔擠出法：熔擠出法主要是難溶性藥物的膜制備技術(shù)，是將藥物、成膜材料及其他輔料混合物熔融擠壓通過模具，壓成膜，冷卻后切割，包裝。

▲ 熱熔擠出法


▲ 熱熔擠出機(jī)

熱熔擠出工藝過程中可能出現(xiàn)擠出物膨脹現(xiàn)象，主要是由于成膜聚合物粘彈特性，在擠壓過程中受到高剪切和高能捏合導(dǎo)致，將影響最終膜劑的尺寸，可通過工藝參數(shù)調(diào)節(jié)解決該問題。

熱熔擠出工藝過程中原料藥在高溫、殘留水及殘留溶劑的作用下發(fā)生水解等化學(xué)反應(yīng)，將影響最終膜劑的質(zhì)量控制和穩(wěn)定性；殘留水及殘留溶劑可通過輔料預(yù)處理盡可能控制，原料藥則需對熱穩(wěn)定。

在高溫、壓力和強(qiáng)力混合下可能增加混合物中原料藥的溶解度，但溫度降低后，混合物中的原料藥可能會(huì)發(fā)生重結(jié)晶現(xiàn)象，可能影響最終膜劑的溶出，可選擇高粘度成膜材料解決。

打印技術(shù):3D打印技術(shù)是將處方混合配制成打印漿液，通過計(jì)算機(jī)打印軟件導(dǎo)入口溶膜的三維模型，設(shè)置印刷參數(shù)進(jìn)行打印制備，可以靈活的設(shè)計(jì)和準(zhǔn)確的打印劑量為口溶膜個(gè)性化給藥提供一種新型制備方式；但3D打印技術(shù)需要選擇合適的打印基質(zhì)，且載藥量較低，制備技術(shù)目前運(yùn)用較少。
 

▲ 打印技術(shù)

溶出方法分析
 

目前國內(nèi)外已上市口溶膜品種大多數(shù)溶出方法為槳法，溶出介質(zhì)為水，介質(zhì)體積為900 mL，未考慮舌的機(jī)械力，唾液流速，唾液體積小和唾液成分等口腔溶出的生理?xiàng)l件，此外口溶膜一般較輕，投到溶出介質(zhì)中，極易漂浮在溶出介質(zhì)表面影響溶出結(jié)果。
 

▲ 溶出方法

有文獻(xiàn)開發(fā)設(shè)計(jì)了更具有區(qū)分力的口溶膜溶出方法如：

由于口溶膜劑型特征為崩解迅速，厚度薄，重量輕，并且口腔中唾液體積小、唾液成分復(fù)雜，體內(nèi)外相關(guān)性溶出方法建立困難，目前文獻(xiàn)報(bào)道區(qū)分溶出方法，尚未有校驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，不同設(shè)備之間檢測結(jié)果存在差異，無法判定方法的適宜性，未來仍需摸索建立口溶膜生物相關(guān)性溶出方法。

總結(jié)
 

通過對口腔生理?xiàng)l件以及口溶膜臨床研究、處方工藝、溶出方法的總結(jié)分析，口溶膜藥代動(dòng)力學(xué)模型建立可能存在問題包括：

吡羅昔康原料藥溶解性較差，在pH1.8~pH5.4之間溶解度最低，且具有多晶型，不同晶型間的溶解性不同，口溶膜處方中成膜材料、pH調(diào)節(jié)劑、表面活性劑等均會(huì)影響吡羅昔康溶解性；Ahmed Abd EI-Bary等人[30]在建立吡羅昔康口溶膜藥代動(dòng)力學(xué)模型時(shí)，為充分理解制劑釋放特性，除了溶出曲線的研究，還檢測了膜劑微環(huán)境的pH值，并采用光學(xué)顯微鏡和電子掃描顯微鏡，確定原料藥的粒徑以及在膜劑中分布的形態(tài)，通過藥代動(dòng)力學(xué)模型的虛擬生物等效性試驗(yàn)，確定了吡羅昔康口溶膜的最優(yōu)處方。
 

在Fang chen等人的利培酮口溶膜PBPK藥代動(dòng)力學(xué)模型的建立過程中發(fā)現(xiàn)利培酮口溶膜在水介質(zhì)15min的溶出量是控制生物等效性風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。
 

藥代動(dòng)力學(xué)模型的建立可有效提升制劑開發(fā)效率，降低臨床研究的風(fēng)險(xiǎn)，由于口溶膜劑型特征以及口腔中生理?xiàng)l件的特性，口溶膜藥代動(dòng)力學(xué)模型建立面臨一定挑戰(zhàn)，在吡羅昔康口溶膜和利培酮口溶膜藥代動(dòng)力學(xué)模型建立的文獻(xiàn)中可知，對藥物理化性質(zhì)、劑型釋放特性的理解是建立符合預(yù)期藥代動(dòng)力學(xué)模型的前提，雖然目前對口溶膜處方工藝的了解已較為充分，但影響藥物理化性質(zhì)及制劑釋放特性的處方工藝因素仍需開發(fā)適宜的方法進(jìn)行判定，且尚未有成熟的口溶膜生物相關(guān)性溶出方法，該方向的研究發(fā)展將極大提升口溶膜藥代動(dòng)力模型預(yù)測的準(zhǔn)確性，此外還需關(guān)注藥物在口腔中釋放吸收的量。

 

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