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簡體中文收藏 | 口溶膜臨床研究綜述
口溶膜作為一種新型口服藥物遞送劑型，具有可在口腔中迅速崩解，厚度薄，重量輕，耐折抗拉，攜帶方便，劑量準(zhǔn)確等優(yōu)點，可克服口腔崩解片易碎、抗折性差及口服液體制劑劑量控制差的缺點，有效的解決特殊患者如兒童、老人、精神病患者等服用藥物順應(yīng)性差的問題，因此受到了廣泛關(guān)注，是制藥企業(yè)選擇改良創(chuàng)新藥物研究的熱點劑型。
臨床研究是改良創(chuàng)新藥研究成功與否的關(guān)鍵，在臨床試驗開展前利用軟件建立藥代動力學(xué)模型，預(yù)測藥代動力學(xué)參數(shù)Cmax，AUC0-t，AUC0-inf，并與參照藥進(jìn)行虛擬生物等效性試驗（BE），可有效評估臨床研究風(fēng)險。
藥代動力學(xué)模型建立需充分理解藥物理化性質(zhì)，劑型釋放特點，藥物吸收部位等因素。口腔黏膜下有大量的毛細(xì)血管匯總到頸內(nèi)靜脈，藥物經(jīng)口腔黏膜吸收后，能避免肝臟首過效應(yīng)，提高生物利用度，口腔黏膜藥代動力學(xué)模型的建立首先需理解藥物經(jīng)由口腔黏膜吸收的量。口溶膜劑型的釋放特點是在口腔中迅速崩解釋放，而口腔腔道中唾液體積小，唾液組成包含鈣、鉀、鈉等離子鹽，pH值約為6.8，口溶膜在口腔中崩解后，藥物在唾液中存在的形式未知，且口腔黏膜包括頰粘膜、舌下黏膜、硬腭黏膜和牙齦黏膜，不同口腔黏膜之間由于上皮細(xì)胞面積、角質(zhì)層與非角質(zhì)層組織厚度及組成等生理特征不同，對藥物滲透性也不同，其滲透順序為：舌下黏膜＞頰粘膜＞硬腭黏膜，藥物接觸的黏膜類型及接觸時間也將影響藥物經(jīng)由口腔黏膜吸收的量，由此口溶膜藥代動力學(xué)模型的建立面臨一定挑戰(zhàn)。本文總結(jié)了國內(nèi)外已上市的口溶膜品種的臨床研究。
由上表可知，國內(nèi)外已上市口溶膜的臨床參照藥劑型大多數(shù)都為片劑，其中口崩片居多，薄膜包衣片極少，僅中國上市的鹽酸美金剛口溶膜，選擇口服溶液作為臨床參照藥。由劑型釋放特點分析，通常情況下薄膜包衣片釋放速率慢于口溶膜，口服溶液快于口溶膜，口崩片與口溶膜釋放相似，由此選擇口崩片作為臨床參照藥有利于生物等效性研究；但考慮到口溶膜需進(jìn)行餐后生物等效性研究，不同劑型餐后的胃排空時間不同，與片劑相比口服溶液和口溶膜餐后的胃排空時間相近，因此選擇口服溶液作為臨床參照藥也存在一定優(yōu)勢。
口溶膜厚度薄，重量輕，在口腔中崩解迅速，臨床試驗受試者在服用吞服過程中敏感度低，存在未吞服或吞服不完全的情況，臨床試驗設(shè)計過程中需關(guān)注相關(guān)細(xì)節(jié)的設(shè)計，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市的昂丹司瓊口溶膜在臨床研究中比較了其與參照藥（口崩片）在口腔中崩解或溶出時間，為臨床研究服藥吞咽時間制定提供了依據(jù)，此外FDA已批準(zhǔn)上市的氯巴占口溶膜在臨床試驗中，要求臨床研究人員將膜劑放置在受試者舌頭中央，要求受試者用舌頭在上顎輕輕摩擦薄膜，以促進(jìn)薄膜融化和消失。
對于多規(guī)格品種FDA、EMA及CDE均可允許基于臨床試驗規(guī)格進(jìn)行其他規(guī)格生物等效性試驗的豁免，參考CDE頒布的《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中常釋制劑片劑、膠囊劑的多規(guī)格生物等性試驗要求內(nèi)容，口溶膜也應(yīng)需滿足各規(guī)格制劑在不同pH介質(zhì)中體外溶出曲線相似及處方比例相似的要求，才能豁免其他規(guī)格制劑的生物等性試驗。
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