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實(shí)例解析 | WinNonlin軟件助力仿制藥BE研究

發(fā)布人:螢火蟲(chóng) 染染 發(fā)布時(shí)間:2022-11-08
仿制藥申請(qǐng)上市需開(kāi)展生物等效性(BE)試驗(yàn)(可豁免BE的品種除外)證明受試制劑(T)與參比制劑(R)生物等效,即T與R的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞幾何均值比的90%置信區(qū)間需落在80.00%-125.00%范圍內(nèi)。
 
新領(lǐng)先擁有國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的體內(nèi)外橋接(IVIVR)平臺(tái),通過(guò)Phoenix WinNonlin軟件進(jìn)行BE試驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算,協(xié)助對(duì)數(shù)據(jù)行進(jìn)一步分析,優(yōu)化項(xiàng)目計(jì)劃,大幅度提高了一次性BE通過(guò)率,本文將通過(guò)以下實(shí)例來(lái)進(jìn)行分析。

案例概況:

生物等效性結(jié)果的計(jì)算

 

 

仿制藥X為一薄膜包衣片劑,其個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)較高,故該制劑選擇采用3周期設(shè)計(jì)。為保險(xiǎn)起見(jiàn),我們?cè)讷@得質(zhì)量合格的自制制劑后未直接開(kāi)展正式BE試驗(yàn),而是先進(jìn)行了一次預(yù)試驗(yàn)(餐后,12例,3周期)。

預(yù)試驗(yàn)結(jié)果并不理想,通過(guò)使用WinNonlin軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)計(jì)算和綜合分析后重新擬定BE方案,成功實(shí)現(xiàn)了該品種的BE等效。

 

一、生物等效性結(jié)果的計(jì)算:

獲得預(yù)BE試驗(yàn)原始數(shù)據(jù)(給藥后不同采血點(diǎn)的血藥濃度)后, WinNonlin軟件可首先協(xié)助我們進(jìn)行生物等效性結(jié)果的計(jì)算:

? 將數(shù)據(jù)整理為WinNonlin軟件所需格式;
?將數(shù)據(jù)導(dǎo)入,使用非房室模型分析(NCA)板塊計(jì)算每例受試者藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),得Final Parameters Pivoted參數(shù)表,如下圖所示:



?  將NCA參數(shù)表導(dǎo)入生物等效性(Bioequivalence)板塊計(jì)算BE結(jié)果,如下圖所示:


結(jié)論:本試驗(yàn)為3周期設(shè)計(jì),但因未能滿足sWR≥0.294,故無(wú)法采用RSABE算法,只能按照ABE算法計(jì)算90%置信區(qū)間,但計(jì)算結(jié)果表明Cmax的90%置信區(qū)間下限偏低(74.72%<80.00%),故本次試驗(yàn)失敗,需重新擬定項(xiàng)目后續(xù)方案。

二、結(jié)果分析及后續(xù)方案擬定


?  Cmax的T/R值為91.79%,自制品與參比制劑體外溶出擬合度略低是導(dǎo)致體內(nèi)生物不等效的原因之一。

分析:假設(shè)只改變制劑體外擬合程度提高T/R值至98%(提高約6%),而不改變其他條件包括BE試驗(yàn)整體方案,那按照現(xiàn)在的90%置信區(qū)間的浮動(dòng)范圍,上下限各提高6%則其會(huì)變更為81-119%,下限雖然提高但剛好過(guò)線風(fēng)險(xiǎn)仍較高,同時(shí)上限也不低,所以僅調(diào)整自制品體外溶出速率無(wú)法保證下次BE試驗(yàn)一定成功。

?  雖然Cmax的T/R確實(shí)不是很理想,但其90%置信區(qū)間亦較寬(約75~113%),這應(yīng)該也是導(dǎo)致本次BE試驗(yàn)失敗的原因之一。

分析:我們利用WinNonlin軟件在不改變制劑體外擬合程度的情況下,利用原有數(shù)據(jù)進(jìn)行增大樣本量的投影計(jì)算,即:將n=12的原始數(shù)據(jù)重復(fù)為n=36的數(shù)據(jù),整理后再次導(dǎo)入WinNonlin軟件進(jìn)行生物等效性的預(yù)測(cè)計(jì)算,結(jié)果如下圖所示,90%置信區(qū)間范圍為82-102%,提高下限至范圍內(nèi),同時(shí)縮小了上下限的范圍。
 


綜合以上分析結(jié)果,我們判斷本品需在提高自制品與參比制劑體外擬合程度的同時(shí),增大樣本量方可較為安全地實(shí)現(xiàn)體內(nèi)生物等效。 同時(shí),我們還利用WinNonlin軟件進(jìn)行了2周期的模擬計(jì)算,將36例時(shí)的3周期數(shù)據(jù)更改為2周期(去掉每1例受試者的第2個(gè)參比制劑數(shù)據(jù)),再次導(dǎo)入WinNonlin軟件進(jìn)行模擬計(jì)算,結(jié)果如下:
 


 

根據(jù)結(jié)果,2周期與3周期相比,90%置信區(qū)間浮動(dòng)范圍無(wú)明顯差異,3周期并未體現(xiàn)出較2周期明顯的優(yōu)勢(shì),故我司后續(xù)的BE試驗(yàn)未采用3周期設(shè)計(jì),而是更改為2周期,可以在保證BE試驗(yàn)得到理想結(jié)果的情況下,顯著降低BE試驗(yàn)人力、物力、財(cái)力的成本。

綜上所述:利用WinNonlin軟件我們對(duì)仿制藥X失敗的BE結(jié)果進(jìn)行了充分分析,確定了后續(xù)如下方案:
(1) 處方略作調(diào)整提高體外溶出曲線擬合度;
(2) 增大BE試驗(yàn)樣本量;
(3) BE試驗(yàn)更改為2周期設(shè)計(jì),不再使用3周期,減少?zèng)]必要的成本支出。

三、最終BE試驗(yàn)數(shù)據(jù)

按照以上方案我司進(jìn)行了正式BE試驗(yàn),順利地通過(guò)本品的一致性評(píng)價(jià),最終BE等效性數(shù)據(jù)如下:
 


 

結(jié)語(yǔ):Phoenix WinNonlin軟件是仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作中不可缺少的工具,它能幫助我們對(duì)BE試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行更充分地分析,有利于我們更高效、低成本地完成仿制藥的生物等效性研究。


體內(nèi)外橋接中心


我公司體內(nèi)外橋接(IVIVR)平臺(tái)作為國(guó)內(nèi)首家IVIVR平臺(tái),已被納入中關(guān)村高精尖產(chǎn)業(yè)協(xié)同創(chuàng)新平臺(tái)體系。

該平臺(tái)擁有全球廣泛應(yīng)用的模型模擬軟件和藥動(dòng)學(xué)分析軟件Phoenix WinNonlin、Gastroplus,同時(shí)借助其他手段,可實(shí)現(xiàn)體外藥學(xué)和體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的科學(xué)橋接:利用體內(nèi)外相關(guān)性模型技術(shù),使用體外溶出數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)吸收情況,明確項(xiàng)目在開(kāi)發(fā)過(guò)程中的藥學(xué)目標(biāo);對(duì)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)及生物等效性預(yù)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析做出最佳的生物等效性試驗(yàn)方案,旨在提高仿制藥的生物等效性試驗(yàn)的成功率,縮短藥物的研發(fā)時(shí)間,節(jié)約產(chǎn)品開(kāi)發(fā)成本。

目前,該平臺(tái)已完成80余項(xiàng)體內(nèi)外模型建立、BE試驗(yàn)預(yù)測(cè),100余項(xiàng)臨床結(jié)果解讀,一次性BE通過(guò)率超過(guò)90%。

 

 

-END-



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