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重點關(guān)注 | 終末期半衰期在臨床試驗中的應(yīng)用

發(fā)布時間:2022-06-06
此前,針對終末半衰期的含義進行具體闡述,重點關(guān)注 | 掌握終末半衰期易混淆點(上篇),下篇文章主要結(jié)合具體案例,嘗試闡述其在臨床試驗設(shè)計當(dāng)中如何使用。
 
 終末期半衰期在重復(fù)給藥設(shè)計當(dāng)中的應(yīng)用
 

終末期半衰期可以預(yù)測藥物積累和達到穩(wěn)態(tài)的時間,是選擇合適的給藥間隔的主要依據(jù)。 

  • 對于短終末期半衰期藥物,維持血漿治療濃度很重要,這將需要具有低血速率的劑型以獲得藥時曲線翻轉(zhuǎn)條件(見下文)。

  • 對于終末期半衰期較長且藥物需要重復(fù)給藥,則要考慮物蓄積和延遲 達到穩(wěn)態(tài)的問題。

重復(fù)給藥后的藥物濃度-時間曲線(藥時曲線)初始呈現(xiàn)以給藥間隔為周期的藥物濃度逐步積累,隨后達到給藥間隔期間濃度波動的穩(wěn)態(tài)。


0單室隔模型的藥物蓄積情況

服從單相衰減(單室模型)的藥物,其蓄積指數(shù) R(Accumulation Index)計算可采用公式計算: 

R=1/[1-(0.5) ^(τ/t1/2)] 

R 是對應(yīng)于穩(wěn)態(tài)時在給藥間隔內(nèi)的曲線下面積(AUCss,τ),與首次給藥間隔后的曲線下面積(AUC1,τ)之比,τ 是給藥間隔,t1/2 是終末期半衰期。

多次給藥的藥物蓄積有兩個決定因素:藥物特性的終末期半衰期;醫(yī)生/患者的用藥間隔。因此,藥物蓄積指數(shù)并非藥物的內(nèi)在特性,而是依賴于藥物特性(t1/2)和臨床決策(τ)的變量。

臨床上,醫(yī)生可以通過控制給藥間隔以控制蓄積率。如果給藥間隔 τ 等于 t1/2,蓄積指數(shù)為 2 。其他的穩(wěn)態(tài)蓄積指數(shù)情況見下表。

不同給藥間隔(τ)和終末期半衰期(t1/2)之比值,與穩(wěn)態(tài)累積指數(shù)(R)及峰谷濃度比(P/ T 比)對應(yīng)表

 

 

0達穩(wěn)時間 

達穩(wěn)時間不受給藥間隔影響,它只是終末期半衰期的函數(shù)。
 

?  對于任何終末期半衰期為12 小時或更短的藥物,在每天第二次或第三次給藥后將達到穩(wěn)態(tài)。

例如:有以下三種給藥方案:

① 每天重復(fù)給予劑量100/次,τ=24h;

② 重復(fù)給予劑量 50 BID,τ=12h;

③ 靜脈給藥(iv)100,24h連續(xù)輸注);

三種方案中,藥物在體內(nèi)會以相同的時間達到穩(wěn)態(tài),且獲得相同的平均濃度 (Css)。實際上,穩(wěn)態(tài)是在3-5個半衰期后獲得。

 

?  對于半衰期較長(超過 24 小時)的藥物,達到穩(wěn)態(tài)時間過長是一個問題,所以可以在初始給藥采用負荷劑量來快速達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。從終末期半衰期也可以預(yù)測如何給予負荷劑量,即“負荷劑量 (LD)=維持劑量*蓄積指數(shù)”。當(dāng)大部分藥物在終末期被消除時,蓄積因子推測的LD,與體積法(即 LD = V ss *C ss )推定的負荷劑量相同。

例如:一個終末半衰期為48h的藥物,分別以12h和24h為給藥間隔給予相同的每日總劑量。

  • 無論怎樣的給藥間隔,都會在終末期半衰期的3-5倍的時間(特別注意:不是3-5次用藥后),大約8-10天后達到平臺期;

  • 不同的給藥間隔其對應(yīng)的累積指數(shù)不同,24h 和 12h 的 R 分別為3.414 和 6.286。

從臨床角度來看,雖然不同給藥方案達穩(wěn)時間及穩(wěn)態(tài)平均濃度相同,但藥物濃度的波動度不同,即峰和谷間的濃度差異不同。

 

0終末期半衰期與給藥間隔的設(shè)置

穩(wěn)態(tài)下的血漿濃度-時間曲線以一系列峰濃度和谷濃度為特征。給藥間隔內(nèi)的這些波動由 τ 和 t1/2 控制,峰谷濃度比(P/T比)是 τ 和 t1/2 的函數(shù):

P/T = Cmax,ss/ Cmin,ss = 2^(τ/ t1/2

其中,Cmax, ss和C min, ss分別是穩(wěn)態(tài)峰和谷濃度。

終末期半衰期和給藥間隔之間的關(guān)系決定了給藥間隔期血藥濃度的波動幅度。如果給藥間隔相對于終末期半衰期較大,則濃度有較大波動,可能因 Cmax 太高而產(chǎn)生副作用,或因 Cmin 太低無法維持療效。
 

?  對于治療窗較窄(抗心律失常藥、抗癲癇藥等)、選擇性差(NSAID 類的 Cox1 與 Cox2 抑制劑)的藥或應(yīng)維持在某閾值以上的藥物(抗心律失常藥物、抗生素等),除了藥物劑量以外,合適的半衰期和給藥間隔的配比就顯得非常重要。

例如:某藥物 A 假設(shè)臨床藥效需要在藥物濃度 2ng/mL 以上才能維持,同時濃度超過 2.5ng/mL 時不良反應(yīng)的可能性會增加,濃度上限和下限的比值=2.5/2=1.25。

需要對比選定的給藥方式下的平均穩(wěn)態(tài)濃度,和穩(wěn)態(tài)時的波動比(P/T比)進行比較,保證P/(P/T)比必須小于1.25。反過來,從對應(yīng)表中可以看到,τ/ t1/2比為 0.25 時,對應(yīng)的 P/T 比為 1.2 ,也滿足上述要求,則可以設(shè)定為給藥間隔為終末期半衰期的1/4。

 

小貼士
  • 實際情況遠比上述簡單推算復(fù)雜很多,例如藥物靶點位于血漿隔室之外,其影響可能與血漿濃度間接相關(guān),特別是很多生物藥。此時,給藥方案的設(shè)計最佳策略是使用 PK/PD建模去模擬。

 

0具有多室隔/多相特性的藥物蓄積和達穩(wěn)時間

當(dāng)藥物處置呈現(xiàn)多相分布時,在消除的終末期半衰期之前,存在幾個對應(yīng)于不同分布階段的半衰期。而某種程度上,每個半衰期都是分布、再分布和消除的函數(shù)。實際上,當(dāng)至少 50% 的藥物在終末衰變階段被消除時,終末半衰期才對藥物蓄積產(chǎn)生重要影響。反之,則可能無關(guān)緊要。

例如:A,B 兩種藥物的  PK遵循雙室模型,并具有相同的終末期半衰期(48h),但總藥物被終末期被消除后剩余的劑量占比有所不同(藥物 A 低,藥物 B 高)。
 

從圖中發(fā)現(xiàn),A 藥物大部分消除發(fā)生在分布階段,而對于 B 藥物的消除,其終末階段則比較重要,A 藥更快地達到表觀穩(wěn)定狀態(tài),B 藥則要約4個半衰期才能達到穩(wěn)態(tài)。

 

小貼士

事實上,當(dāng)前的多數(shù)藥物都有多相(中央隔室和幾個外圍隔室)藥代動力學(xué)特征。對于這些藥物,了解藥物在血漿及外周隔室蓄積程度很重要,特別是靶點在瘤灶的生物藥。

  • 如果將外周隔室簡單劃分為淺室和深室,會發(fā)現(xiàn)在淺隔室中,達到偽平臺要快得多,相當(dāng)于該部位與血漿可以建立快速平衡,此時淺室的藥理/毒理學(xué)效應(yīng)可以等同于表征穩(wěn)態(tài)條件的效應(yīng)。

  • 相反,在深室中的藥物蓄積多且漸進,該局部作用會隨著時間的推移而繼續(xù)增加。

下圖可以示意在深隔室中達到穩(wěn)態(tài)的延遲現(xiàn)象,且這個現(xiàn)象是由終末期半衰期控制的。



 

05 血管外途徑的終末期半衰期與生物利用度問題


血管外 (EV) 給藥終末期半衰期可能比靜脈給藥更長。除普通的口服藥外,還存在許多長效制劑(如:緩釋控釋劑型、皮下植控釋等)或不同的給藥途徑(如皮下、肌肉注射,透皮給藥等)藥物,它們會將血漿濃度維持在治療濃度以上來提供更長的作用持續(xù)時間。 
 

與靜脈給藥非常不同,所有上述制劑、劑型等,終末期半衰期不僅受制于藥物消除率和分布容積,也受到生物利用度因素(速率和吸收程度)的控制,特別在吸收速率為藥物吸收和消除順序過程中的限速步驟時(即藥物在被吸收之前不能被消除)。此時,吸收速度可能比消除速度慢,導(dǎo)致 t1/2 取決于吸收速度而不是消除速度。這種現(xiàn)象被稱為“翻轉(zhuǎn)”(Flip-Flop),在滲透性或溶解度特別差的分子藥物中可能會發(fā)生。

 

小貼士

合理的新藥開發(fā)過程應(yīng)當(dāng)要求:無論其預(yù)期的最終上市制劑及給藥途徑如何,都應(yīng)該進行 I.V 途徑的藥代動力學(xué)研究,以確定該物質(zhì)本身的確切終末期半衰期。

 

06 LOQ 對終末期半衰期影響

終末期半衰期是對分析技術(shù)性能最敏感的參數(shù),尤其是定量下限 (LOQ)。所以,經(jīng)常會發(fā)現(xiàn)不同時期所報告(文獻或說明書)的終末期半衰期的參數(shù)(以及其他藥代動力學(xué)參數(shù))受分析技術(shù)性能的影響,尤其是受定量水平 (LOQ) 的影響,有不小的差異。
 

參考文獻:

  • Donglu Zhang, et al.Drug Concentration Asymmetry in Tissues and Plasma for Small Molecule–Related Therapeutic Modalities.Drug Metabolism and Disposition ,2019, 47 (10) 1122-1135. 

  • Dennis A. Smith, et al.Relevance of Half-Life in Drug Design.J. Med. Chem. 2018, 61, 10, 4273–4282.

  • Toutain, P.L. et al.Plasma terminal half-life. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics,27(6):427-439.

  • Toutain, P.L. et al. Plasma clearance. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 27, 415– 425.

  • Toutain, P.L. et al. Volumes of distribution. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 27, 441– 453.

  • Selma Sahin & Leslie Z. Benet. The Operational Multiple Dosing Half-life: A Key to Defining Drug Accumulation in Patients and to Designing Extended Release Dosage Forms. Pharmaceutical Research.2008,25:2869–2877

 

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