重點(diǎn)關(guān)注 | 掌握終末半衰期易混淆點(diǎn)（上篇）

發(fā)布人： Half life 發(fā)布時(shí)間：2022-05-26

藥物在體內(nèi)代謝的半衰期與核衰變以及化學(xué)反應(yīng)的半衰期不同，受到較多因素的影響，具體表現(xiàn)在：

不同藥物在同一個(gè)體的消除半衰期不同；
同一種藥物對(duì)于不同個(gè)體的消除半衰期也各不相同；
同一藥物對(duì)于同一個(gè)體，消除半衰期也會(huì)隨身體狀況和用藥情況而發(fā)生波動(dòng)。

影響半衰期長(zhǎng)短的主要因素是人體內(nèi)負(fù)責(zé)代謝藥物的肝藥酶系統(tǒng)活性。準(zhǔn)確掌握個(gè)體對(duì)特定藥物的消除半衰期，可以有針對(duì)性地設(shè)計(jì)給藥方案，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥。本文通過(guò)梳理終末半衰期的含義，嘗試闡述其在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)當(dāng)中如何使用。由于篇幅較長(zhǎng)，分上下兩篇連載完畢。

藥物消除半衰期：血漿藥物濃度下降一半所需要的時(shí)間，也可稱為血漿半衰期（half-life，t_1/2）。藥物在一級(jí)動(dòng)力學(xué)下的消除半衰期為常數(shù)，不受藥物初始濃度和給藥劑量的影響。

終末期半衰期：藥物達(dá)到分布平衡后的血藥濃度減少50%所需的時(shí)間。在表示藥物在體內(nèi)“吸收、分布、代謝/排泄”過(guò)程的“藥-時(shí)曲線”中，藥物消除發(fā)生在曲線的終末段。

清除率：腎在單位時(shí)間（一般用每分鐘，min）內(nèi)能將多少毫升血漿中所含的某些物質(zhì)完全清除出去，這個(gè)被完全清除了某物質(zhì)的血漿毫升數(shù)就稱為該物質(zhì)的清除率（ml/min）。

01 終末半衰期≠血藥濃度降低50%所需時(shí)間

半經(jīng)典的單隔室 PK 模型提供了簡(jiǎn)單且較普適的框架。在該模型中，以靜脈給藥或口服給藥方式給藥后，機(jī)體以一級(jí)速率（ka）吸收，且吸收速度比一階消除速度更快的條件下，即消除常數(shù) (kel) 決定終末t_1/2。

※※※ 終末半衰期是血藥濃度達(dá)到分布平衡后下降50%所需的時(shí)間，而不是血藥濃度下降50%所需的時(shí)間。

兩者的差別在于藥物是否進(jìn)入偽分布平衡狀態(tài)（pseudo-equilibrium of distribution）。當(dāng)進(jìn)入組織的藥量=回到血中的藥量，此時(shí)血藥水平只因代謝和排泄消除而下降，可以將終末期對(duì)應(yīng)為一種偽分布平衡狀態(tài)。

小貼士：

對(duì)半衰期的理解混亂，有歷史性因素。在藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)展的早期階段，分析能力差，許多藥物 PK 特性由單一的單指數(shù)描述。在這種情況下，半衰期確實(shí)是消除一半給藥劑量所需的時(shí)間。但我們將藥物在體內(nèi)處置過(guò)程細(xì)化后，需要注意只有達(dá)到偽平衡時(shí)，藥物的處置曲線才會(huì)變?yōu)閱沃笖?shù)型。此時(shí)，體內(nèi)的剩余藥量的終末半衰期也等于剩余藥量的消除半衰期（已經(jīng)沒(méi)有吸收和分布的因素）。

在藥物處置的終末階段（偽平衡狀態(tài)），藥物衰減一級(jí)呈指數(shù)級(jí)模式，終末半衰期用 t_1/2=0.693/λz 表示，其中 0.693 是 2 自然對(duì)數(shù)（In2=0.693），λ z即消除常數(shù)kel或半對(duì)數(shù)曲線終末相的斜率。

例如：有2種靜脈注射藥，其半對(duì)數(shù)和算術(shù)藥時(shí)曲線如下圖所示。

半對(duì)數(shù)圖：A 藥和 B 藥終末相斜率相同，有相同的終末半衰期（6.93/斜率）；
算術(shù)圖：藥物濃度消除一半的時(shí)間非常不同，A藥 1h，B 藥 2h。

這種差異是由于藥物B的清除率低于藥物A（例如0.1mL/kg/h vs. 0.5 mL/kg/h），且分布面積（Varea）更低（例如1 mL/kg vs. 5 mL/kg ）。只有當(dāng)達(dá)到偽平衡狀態(tài)后（例如給藥后12小時(shí)），此時(shí)體內(nèi)剩余藥量再消除1/2所需的時(shí)間等于終末半衰期。

02 終末半衰期與血漿清除率的關(guān)系

血漿清除率（plasma clearance）僅表示機(jī)體清除藥物的能力；

終末半衰期表達(dá)的是在終末階段藥物實(shí)際消除過(guò)程的總體速率——不僅取決于藥物清除率，還取決于藥物分布的程度。

例如：我們有 A,B,C 三種藥物，它們的PK數(shù)據(jù)見(jiàn)下表：

可以發(fā)現(xiàn)，A,B,C 種藥血漿清除率非常相似，但因受藥物分布程度的影響，它們的終末半衰期差異很大。根據(jù)公示：t_1/2=0.693*Vd/CL ,當(dāng) CL 相似時(shí)，Vd 越大，則半衰期越長(zhǎng)。

小貼士：

如果將藥物在體內(nèi)的分布情況，比作在廚房中燒水，蒸汽在廚房的分布以及被不同的排氣裝置清除的情況。清除速率的時(shí)間長(zhǎng)短則取決于廚房的大小和清除裝置的清除程度決定，即較長(zhǎng)的終末半衰期可能與較大的分布容積（Vd）或/和較小的血漿清除率有關(guān)。在終末期，藥物只有在到達(dá)清除器官（肝臟和腎臟）時(shí)才會(huì)被清除。

隔室模型框架中，兩者都位于中央隔室；如果藥物主要存在于外周隔室中，則藥物消除的整體過(guò)程和效率將較低，終末半衰期將較長(zhǎng)，同時(shí)遠(yuǎn)處隔室的蓄積也慢。

03 半衰期是時(shí)間參數(shù)，也是次級(jí)參數(shù)

與血漿清除率和分布容積兩個(gè)獨(dú)立參數(shù)相比，血漿半衰期則是一個(gè)依賴性參數(shù)。兩者間的區(qū)別在于：

獨(dú)立參數(shù)背后具有其生理基礎(chǔ)，且不由其他基本 PK 參數(shù)的所決定；

依賴性參數(shù)正好相反，由其他參數(shù)左右和決定。

終末半衰期是所有 PK 參數(shù)中最依賴性的，受到眾多因素影響：

t_1/2受藥物清除率（CL）的影響。例如：血漿清除率是由不同的清除器官（如肝和腎等）各自的內(nèi)在因素進(jìn)一步?jīng)Q定的。對(duì)于肝清除率（hepatic CI）而言，它又受肝血流量、肝內(nèi)在清除率、血漿中的游離分?jǐn)?shù)（fu , P )，肝臟內(nèi)在清除率又受最大代謝能力 (Vmax )以及與代謝酶系統(tǒng)的藥物親和力相關(guān)的 Michaelis Menten 常數(shù) ( KM）進(jìn)一步影響。類似的，腎臟清除率也受很多因素影響。

t_1/2受藥物分布容積（Vd）的影響，而 Vd 又取決于藥物對(duì)血漿和組織中的可循環(huán)蛋白親和力的影響。

正因?yàn)榻K末半衰期具有依賴性，是多種生理因素共同決定的結(jié)果，這導(dǎo)致其是PK參數(shù)中可靠性較差參數(shù)。

小貼士：

更廣范圍看，PK 參數(shù)中所有與時(shí)間有關(guān)的參數(shù)都是依賴性參數(shù)，其被具有直接生理意義其他參數(shù)所決定，例如平均停留時(shí)間（MRT）常數(shù)（Ka , K12 , K21 , K10,…）。

-END-

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