處方設(shè)計(jì)：6個(gè)規(guī)格，處方組成為預(yù)膠化淀粉和二甲硅油，處方中作用分別為稀釋劑和潤(rùn)滑劑。5mg、10mg、18mg、25mg、40mg規(guī)格制劑，囊重相同，二甲硅油用量相同，用預(yù)膠化淀粉調(diào)整不同規(guī)格。60mg規(guī)格囊重為310mg。

溶出曲線：原研制劑研究了0.1N鹽酸、pH4.5和pH6.8介質(zhì)緩沖鹽，每個(gè)規(guī)格與40mg規(guī)格進(jìn)行了溶出對(duì)比，在0.1N鹽酸、pH4.5緩沖介質(zhì)中，大小規(guī)格均為非?？焖偃艹?，無需對(duì)比f2，但在pH6.8介質(zhì)中，大規(guī)格制劑與小規(guī)格制劑不相似。

基于不同規(guī)格溶出曲線，原文中寫道“This difference is not judged to have considerable impact on drug absorption”譯文“經(jīng)判斷這種差異，對(duì)于藥物吸收沒有影響”。且原研在開發(fā)過程中，對(duì)比了1片40mg與2片20mg的生物等效性，生物等效且藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與規(guī)格呈線性。

從上述原研研究結(jié)果可知，本品種應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注，大小規(guī)格在pH6.8介質(zhì)中溶出擬合問題，如大小規(guī)格溶出不能擬合，我們也可以采用原研的研究結(jié)果，作為豁免小規(guī)格有力的依據(jù)。
 

相對(duì)生物利用度:
原研開發(fā)過程中，溶液劑、片劑和膠囊劑的生物等效性試驗(yàn)，結(jié)果如下：
 

上述結(jié)果可知，40mg的溶液劑和2片20mg膠囊劑生物等效，但40mg的片劑分別和40mg的溶液劑膠囊劑生物不等效，片劑的Cmax較溶液劑和膠囊劑偏慢。 

雖溶液劑和膠囊劑進(jìn)入體內(nèi)，藥物進(jìn)入體內(nèi)溶解不同，但由于該原料藥的高溶解性，兩種不同制劑依然能夠生物等效。 

基于上述結(jié)果，如自制品溶出曲線，較參比制劑偏快，生物等效性風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)較低。從對(duì)不同劑型數(shù)據(jù)分析，能夠指導(dǎo)處方溶出的目標(biāo)。

不同代謝人群:
托莫西汀在體內(nèi)主要由CYP2D6酶代謝，兩種不同代謝的受試者PM（慢代謝者）和EM（快代謝者）對(duì)于藥物的吸收也不同，結(jié)果如下：
 

從上述數(shù)據(jù)觀察，不同的代謝者，藥動(dòng)學(xué)具有較大的差異。 

對(duì)于不同人群代謝差異的品種，生物等效性試驗(yàn)，會(huì)采用交叉設(shè)計(jì)方法，避免個(gè)體的影響。但如果受試者在第二周期脫落，且該受試者的代謝又與其他人群不同，如果在預(yù)BE試驗(yàn)階段出現(xiàn)，勢(shì)必會(huì)對(duì)整體結(jié)果造成很大的影響。像此類項(xiàng)目，分析預(yù)BE數(shù)據(jù)時(shí)，要結(jié)合項(xiàng)目特點(diǎn)，科學(xué)判斷預(yù)BE結(jié)果。
 

食物對(duì)于藥物吸收的影響:
原研開發(fā)過程中，也研究了不同食物對(duì)于吸收的影響，結(jié)果如下：
 

藥物與食物同服后，Tmax延長(zhǎng)3小時(shí)，Cmax降低37%，但不影響AUC。不良反應(yīng)發(fā)生的頻率較空腹減少。我們?nèi)绻陂_展本品種時(shí)，重點(diǎn)關(guān)注空腹條件下的不良反應(yīng)，樣本量設(shè)計(jì)要考慮因不良反應(yīng)，導(dǎo)致的受試者脫落情況，避免因受試者脫落，對(duì)結(jié)果造成較大的偏差。

以上為筆者結(jié)合多年經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)的對(duì)于原研制劑相關(guān)信息的查詢和解讀，當(dāng)然，查詢?cè)械男畔⒎绞接泻芏?，?duì)原研的信息解讀方式也很多。只有深入了解原研的開發(fā)，才能夠真正遵循QbD理念設(shè)計(jì)仿制藥的處方。
 

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