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簡(jiǎn)體中文深度：一文看懂中美I類(lèi)新藥審評(píng)差異
創(chuàng)新藥的數(shù)量和質(zhì)量代表一個(gè)國(guó)家的創(chuàng)新能力，也是國(guó)家經(jīng)濟(jì)的增長(zhǎng)點(diǎn)。目前我國(guó)已成為世界第一大原料藥生產(chǎn)和出口國(guó)、第二大非處方藥市場(chǎng)及第三大醫(yī)藥市場(chǎng)，但我國(guó)的新藥研發(fā)與歐美國(guó)家相比相對(duì)薄弱。2020年，美國(guó)CDER總共批準(zhǔn)53個(gè)新藥，歐盟EMA共批準(zhǔn)42個(gè)新藥，中國(guó)NMPA共批準(zhǔn)48個(gè)新藥上市，其中國(guó)產(chǎn)新藥20個(gè)（比2019年增加6個(gè)），進(jìn)口新藥28個(gè)。
與發(fā)達(dá)國(guó)家相比，在許多指標(biāo)上我國(guó)創(chuàng)新藥物研發(fā)仍處于明顯劣勢(shì)。無(wú)論是研發(fā)投入能力還是產(chǎn)出方面與發(fā)達(dá)國(guó)家均有一定差距。本文通過(guò)對(duì)比我國(guó)與美國(guó)I類(lèi)新藥相關(guān)政策與臨床研究審批等方面的差異，發(fā)現(xiàn)可借鑒的藥物臨床研究審批經(jīng)驗(yàn)，促進(jìn)我國(guó)新藥研究發(fā)展。
中美新藥定義的差異
藥品，是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)癥或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)。
由于經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平不同，中美兩國(guó)對(duì)新藥的定義也略有不同。
美國(guó)新藥定義
美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration）[1]對(duì)新藥的定義是“凡在1938年的《食品、藥品和化妝品法》（Federal Food, Drug, and Cosmetic Act）公布后提出的任何具有化學(xué)組分的藥品，其說(shuō)明書(shū)中提出的用途未被經(jīng)培訓(xùn)并有評(píng)價(jià)經(jīng)驗(yàn)的專(zhuān)家普遍承認(rèn)其安全性和有效性的；或雖其安全性和有效性已被普遍承認(rèn)，但尚未在大范圍或長(zhǎng)時(shí)間使用的，稱為“新藥”。
中國(guó)新藥定義
2015年8月以前我國(guó)對(duì)新藥的審批按照《藥品注冊(cè)管理辦法》[2]執(zhí)行，其中對(duì)新藥明確闡述為“未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷(xiāo)售的藥品的注冊(cè)申請(qǐng)”；“對(duì)已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)證的藥品注冊(cè)按照新藥申請(qǐng)的程序申報(bào)”；“生物制品按照新藥申請(qǐng)的程序申報(bào)”。
通過(guò)對(duì)比可見(jiàn)，我國(guó)新藥申請(qǐng)范疇相對(duì)較寬，新藥申請(qǐng)程序不僅包括創(chuàng)新藥物的申請(qǐng)，還包括按新藥申請(qǐng)程序的仿制藥物的申請(qǐng)。2015年8月18日國(guó)務(wù)院頒布了《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》（國(guó)發(fā)〔2015〕44號(hào)，以下簡(jiǎn)稱《意見(jiàn)》），其中將新藥明確定義為“未在中國(guó)境內(nèi)外上市銷(xiāo)售的藥品”[3]。并將新藥分為創(chuàng)新藥和改良型新藥。此改變反映了我國(guó)在新藥審評(píng)制度方面逐漸與國(guó)際接軌，將有力促進(jìn)我國(guó)創(chuàng)新藥物的研制。
中美新藥審評(píng)的差異
我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展較快，藥品質(zhì)量和標(biāo)準(zhǔn)不斷提高，公眾用藥需求得到較好的滿足。但同時(shí)，藥品在審評(píng)過(guò)程中存在的問(wèn)題也越來(lái)越凸顯。中美兩國(guó)對(duì)新藥審評(píng)的不同主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：
審評(píng)程序和申報(bào)機(jī)制的差異
FDA采取直接申報(bào)、一級(jí)審評(píng)的申報(bào)機(jī)制。美國(guó)藥物審評(píng)研究中心對(duì)新藥申請(qǐng)（New Drug Application，NDA）的申報(bào)資料要求[4]，首先進(jìn)行60天的初審（其中包括形式審查），對(duì)于形式審查不合格或技術(shù)內(nèi)容存在明顯缺陷的申報(bào)資料一律不受理而退審，通過(guò)初審后的NDA直接進(jìn)入復(fù)審（其中包括技術(shù)審查）。
在我國(guó)負(fù)責(zé)新藥評(píng)審的管理機(jī)構(gòu)是國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CENTER FOR DRUG EVALUATION，NMPA CDE）。我國(guó)采用的是多次申報(bào)、二級(jí)審評(píng)的審評(píng)機(jī)制。藥品監(jiān)督管理部門(mén)負(fù)責(zé)形式審查和初審，“受理辦”進(jìn)行再次形式審查。我國(guó)的初審和終審（國(guó)家級(jí)）不是同一批審評(píng)人員（FDA初審和終審工作均為同一批審評(píng)人員），這樣在審評(píng)工作中的審評(píng)規(guī)則不盡相同，而且兩次初審必然會(huì)產(chǎn)生審評(píng)周期長(zhǎng)、審評(píng)效率低、審評(píng)成本高等一系列問(wèn)題。如何適應(yīng)我國(guó)的國(guó)情，改變現(xiàn)有的審評(píng)程序、申報(bào)機(jī)制將是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。
美國(guó)新藥申報(bào)
中國(guó)新藥申報(bào)
審評(píng)原則的差異
FDA對(duì)于申請(qǐng)進(jìn)行臨床研究（investigational newdrug，IND）的藥品技術(shù)要求比較寬松，只要有初步的質(zhì)量、藥效和動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究資料，能夠簡(jiǎn)單說(shuō)明無(wú)嚴(yán)重的安全性問(wèn)題，就可批準(zhǔn)進(jìn)行臨床研究。美國(guó)新藥申請(qǐng)的退審階段主要集中在I期和II期臨床研究，尤其是在II期臨床研究之后，新藥的淘汰率較高。
我國(guó)恰好相反，我國(guó)新藥退審主要集中在申請(qǐng)臨床試驗(yàn)階段[5]。臨床前研究的實(shí)驗(yàn)對(duì)象是動(dòng)物，從動(dòng)物身上獲得的試驗(yàn)數(shù)據(jù)雖然對(duì)藥物的評(píng)價(jià)有一定的參考作用，但真正評(píng)價(jià)一個(gè)藥物是否安全有效的主要依據(jù)應(yīng)是從臨床試驗(yàn)中獲得的數(shù)據(jù)，臨床研究才是評(píng)價(jià)新藥安全有效的關(guān)鍵階段，是決定藥物能否批準(zhǔn)上市的試金石。
再評(píng)價(jià)機(jī)制的差異
藥物再評(píng)價(jià)是對(duì)市場(chǎng)藥物進(jìn)行安全性或有效性評(píng)價(jià)的研究，是評(píng)價(jià)藥物安全有效性的一個(gè)重要組成部分，也是NDA申請(qǐng)審評(píng)的一個(gè)重要方面。藥物是否真的安全有效，只有在藥物上市后，通過(guò)大范圍的人群長(zhǎng)時(shí)間使用來(lái)驗(yàn)證。
美國(guó)對(duì)于上市新藥有非常健全的再評(píng)價(jià)機(jī)制[6]，其工作內(nèi)容包括藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)制度、定期報(bào)告制度、上市后臨床試驗(yàn)及研究制度三部分，在再評(píng)價(jià)體系下，F(xiàn)DA對(duì)上市后藥品的安全風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，以期有效控制風(fēng)險(xiǎn)。
2015年9月10日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)檢查指南(試行)》。2018年，我國(guó)“藥品上市許可持有人藥品不良反應(yīng)直接報(bào)告系統(tǒng)”正式出臺(tái)，藥品生產(chǎn)企業(yè)將通過(guò)該系統(tǒng)上報(bào)不良反應(yīng)。2020年我國(guó)根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》及《中華人民共和國(guó)疫苗管理法》，制定《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范（征求意見(jiàn)稿）》，進(jìn)一步規(guī)范了藥品全生命周期藥物警戒活動(dòng)[7]。這為掌握新藥上市后的用藥安全提供了很好的依據(jù)。我國(guó)已逐漸向發(fā)達(dá)國(guó)家靠攏。
中美新藥研究申請(qǐng)程序異同
相同點(diǎn)：
中美兩國(guó)新藥研究申請(qǐng)程序相同點(diǎn)有：申請(qǐng)新藥注冊(cè)都必須進(jìn)行臨床試驗(yàn)申請(qǐng)和倫理委員會(huì)的審查，對(duì)不符合要求的申請(qǐng)都可能導(dǎo)致程序的終止。
差異：
美國(guó)的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)?jiān)u審[8]主要包括兩個(gè)階段：第一階段是對(duì)申報(bào)資料進(jìn)行形式審查，第二階段是對(duì)藥品安全性和有效性進(jìn)行實(shí)質(zhì)性審查和技術(shù)性評(píng)價(jià)，兩個(gè)階段皆由美國(guó)FDA下設(shè)的藥品評(píng)價(jià)和研究中心（CDER）審查。
FDA的評(píng)審效率相對(duì)更高，我國(guó)新藥臨床試驗(yàn)的技術(shù)評(píng)審時(shí)限為90個(gè)工作日，美國(guó)為30個(gè)工作日。我國(guó)新藥臨床試驗(yàn)的許可程序包括形式審查、現(xiàn)場(chǎng)核查、初步審查和技術(shù)評(píng)審等環(huán)節(jié)；美國(guó)審核程序簡(jiǎn)單，CDER將IND審評(píng)重點(diǎn)放在安全性上，F(xiàn)DA收到IND申請(qǐng)自30日內(nèi)未作出暫停臨床研究的決定，即視為默認(rèn)同意，申請(qǐng)人即可開(kāi)展臨床研究。
FDA認(rèn)為IND申請(qǐng)資料有微小缺陷，申請(qǐng)人甚至在對(duì)缺陷進(jìn)行整改的同時(shí)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。暫停臨床研究超過(guò)1年或更長(zhǎng)時(shí)間，并不必然導(dǎo)致新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的失效，可以IND轉(zhuǎn)入“靜止?fàn)顟B(tài)”。只有當(dāng)“靜止?fàn)顟B(tài)”超過(guò)5年以上才可能導(dǎo)致終止。由此可見(jiàn)，美國(guó)臨床審評(píng)的過(guò)程是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，即對(duì)臨床試驗(yàn)過(guò)程中遇到的安全性問(wèn)題（包括沒(méi)有在預(yù)想范圍內(nèi)的），臨床審評(píng)員要不斷做出判斷并反饋給申辦者。
FDA對(duì)藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)審查不是很?chē)?yán)，申報(bào)的機(jī)會(huì)更多、門(mén)檻更低、行政許可通過(guò)率更高。在研究過(guò)程中，F(xiàn)DA可以隨時(shí)發(fā)現(xiàn)與研究發(fā)起人進(jìn)行有關(guān)IND不足之處或FDA需要更多數(shù)據(jù)信息的口頭或書(shū)面交流，這種交流活動(dòng)一般視為“建議”，無(wú)需要更改計(jì)劃或正在進(jìn)行的臨床研究項(xiàng)目，發(fā)起人也無(wú)需答復(fù)FDA。
我國(guó)新藥臨床申請(qǐng)由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局集中受理。申請(qǐng)者必須經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)后，獲得藥物臨床試驗(yàn)批件后方可開(kāi)展臨床試驗(yàn)。申請(qǐng)者需要提交審查綜述、藥學(xué)研究、藥理毒理研究、臨床試驗(yàn)等有關(guān)資料，同時(shí)要求所有材料在I期臨床試驗(yàn)前提交，且在4個(gè)月內(nèi)一次性補(bǔ)齊所有材料。
總體來(lái)說(shuō)，我國(guó)對(duì)臨床研究申請(qǐng)所需提交的資料要求相對(duì)嚴(yán)格，這與我國(guó)以仿制藥開(kāi)發(fā)為主的行業(yè)背景有關(guān)。對(duì)仿制藥來(lái)說(shuō)，不論是藥學(xué)研究資料還是藥理毒理資料均已有前人的研究經(jīng)驗(yàn)，申報(bào)者只要收集、模仿，按要求提交即可。但對(duì)新藥（尤其是完全創(chuàng)新藥）來(lái)說(shuō)，臨床試驗(yàn)還只是探索性的階段，許多研究數(shù)據(jù)（如長(zhǎng)期毒性資料）還有待在后期研究中總結(jié)發(fā)現(xiàn)。因此，要求申報(bào)者在I期臨床前需提交上述資料，此時(shí)耗費(fèi)大量的時(shí)間和精力，從而影響了新藥臨床試驗(yàn)審批的效率。
中美新藥非臨床研究申請(qǐng)異同
為申請(qǐng)臨床研究而做的非臨床研究中，中國(guó)一般包括藥理學(xué)、主要藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)。而美國(guó)對(duì)動(dòng)物研究方面比中國(guó)要寬。在毒理學(xué)研究方面，中國(guó)規(guī)定做急性毒性和長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)，而美國(guó)則做急性、亞急性和慢性三種9全身毒性試驗(yàn)。對(duì)于遺傳毒性，中國(guó)要求只有當(dāng)確實(shí)需要通過(guò)動(dòng)物長(zhǎng)期給藥研究評(píng)價(jià)人體中藥物暴露所致的潛在致癌性時(shí)，才應(yīng)進(jìn)行致癌試驗(yàn)[9]。美國(guó)則要求，凡致突變?cè)囼?yàn)陽(yáng)性或人體使用累計(jì)達(dá)三個(gè)月以上的藥物必須做致癌試驗(yàn)。
中美新藥臨床研究申請(qǐng)異同
相同點(diǎn)：
在美國(guó)，新藥臨床申請(qǐng)?jiān)囼?yàn)分為商業(yè)性和非商業(yè)性兩類(lèi)。非商業(yè)性申請(qǐng)目的分為研究性、急救性、治療性新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，此類(lèi)申請(qǐng)高于商業(yè)性申請(qǐng)。而我國(guó)新藥臨床研究申請(qǐng)主要目的是商業(yè)性的，即申請(qǐng)新藥通過(guò)臨床研究，最終投入生產(chǎn)銷(xiāo)售。
中美新藥優(yōu)惠政策的差異
為了鼓勵(lì)新藥研發(fā)和對(duì)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)，中美兩國(guó)對(duì)所研發(fā)的新藥均有優(yōu)惠政策。
美國(guó)市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)：
中國(guó)：
設(shè)立了對(duì)新藥品種3-5年的新藥監(jiān)測(cè)期。在新藥監(jiān)測(cè)期內(nèi)，其他藥品生產(chǎn)企業(yè)不得生產(chǎn)相同品種的藥品。
此外，中美兩國(guó)在加速審評(píng)審批方面也均有一定的政策鼓勵(lì)[10]。
中國(guó)新藥上市加快審評(píng)審批政策包括4種類(lèi)型，分別是特別審批、特殊審批、優(yōu)先審評(píng)、有條件批準(zhǔn)。由于“特別審批”涉及重大突發(fā)衛(wèi)生公共事件，滿足條件的品種很少，因此，通常情況下中國(guó)新藥上市加快審評(píng)類(lèi)型可以歸納為3種，分別是特殊審批、優(yōu)先審評(píng)、有條件批準(zhǔn)。
美國(guó)的新藥上市加快審評(píng)審批的政策有3種，分別是突破性療法(breakthrough therapy)、優(yōu)先審評(píng)( priority review)、有條件批準(zhǔn)(accelerated approval)。
總結(jié)
2017年以來(lái)，我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)的政策監(jiān)管愈發(fā)嚴(yán)格，藥品注冊(cè)申請(qǐng)的要求也越來(lái)越完善，不管是仿制藥、新藥還是補(bǔ)充申請(qǐng)都要嚴(yán)格符合注冊(cè)法規(guī)的相關(guān)要求，提供完整、真實(shí)且可溯源的全套藥學(xué)研究、非臨床研究和臨床研究資料，促進(jìn)了國(guó)內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展從粗放式向精細(xì)化的轉(zhuǎn)變，逐步與國(guó)際接軌。
提升醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新能力，鼓勵(lì)發(fā)展創(chuàng)新藥物，是國(guó)家醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)實(shí)現(xiàn)跨越式發(fā)展的核心引擎。美國(guó)作為世界上新藥研發(fā)能力最強(qiáng)的國(guó)家，其新藥研發(fā)的成功經(jīng)驗(yàn)，對(duì)我國(guó)具有很大的借鑒意義。學(xué)習(xí)和借鑒發(fā)達(dá)國(guó)家的成功經(jīng)驗(yàn)，克服不利因素，以更加積極主動(dòng)的姿態(tài)投入到創(chuàng)新藥物的研發(fā)中，以實(shí)現(xiàn)我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)跨越式發(fā)展。
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