口服給藥是藥物最為常見的給藥形式，相比于靜脈注射、皮下注射、肌肉注射以及吸入等給藥方式來講，口服途徑給藥具有藥物服用方式的便利性、也具有良好的患者依從性、最重要一點(diǎn)是具有大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化的簡易性和可操作性。但盡管有這些優(yōu)點(diǎn)，口服制劑的發(fā)展仍然面臨著一些挑戰(zhàn)，這些限制性的方面主要來自于藥物較差的溶解性和滲透性，自然地，藥物的吸收也會(huì)因其不良的理化性質(zhì)而受到限制。另外由于口服固體制劑經(jīng)由腸胃道吸收，不可避免地會(huì)引起一些腸胃道的局部刺激和惡心反胃等情況。此外，藥物在機(jī)體內(nèi)的生物基質(zhì)穩(wěn)定性，生理學(xué)屏障阻礙，以及一些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和代謝酶的作用也會(huì)對(duì)藥物體內(nèi)的吸收分布造成影響。
 

生物等效性試驗(yàn)（BE試驗(yàn)）是一致性評(píng)價(jià)和化藥仿制藥申報(bào)注冊(cè)中的重要環(huán)節(jié)。BE試驗(yàn)多數(shù)情況下以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同種藥物的相同或者不同劑型，在相同的試驗(yàn)條件下，其活性成分吸收程度和速度的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。最后通過血藥濃度的測(cè)定與分析，比較不同的制劑在受試者體內(nèi)的吸收差異性，以此來推測(cè)其臨床治療效果和制劑間的等效情況。近十年來，總局對(duì)于BE試驗(yàn)的管理力度和技術(shù)要求越來越嚴(yán)格，并逐漸趨于和歐美一致。因此，系統(tǒng)詳實(shí)地了解口服制劑給藥過程中，原輔料的理化性質(zhì)，制劑工藝的細(xì)節(jié)，人體生理學(xué)特征及腸胃道滲透性能，藥物的ADME過程和藥物藥代動(dòng)力學(xué)對(duì)BE試驗(yàn)的影響在藥物研發(fā)過程中具有重要意義。
 

口服固體制劑在人體內(nèi)的吸收過程
 

想要深入了解口服固體制劑生物等效性的影響因素，必須對(duì)口服固體制劑在人體內(nèi)的吸收過程做出詳細(xì)清楚的了解。如圖1所示，口服固體腸溶制劑在生物體內(nèi)要經(jīng)過崩解、分散、溶出、滲透等幾個(gè)步驟，才具備被生物機(jī)體吸收的前提條件^[1]。
 

Figure1. 一般固體腸溶制劑在人體內(nèi)的崩散溶滲過程
 

一般地，藥物API分子在腸腔完成崩散溶滲等過程之后，它們會(huì)通過小腸絨毛上皮細(xì)胞被吸收^[2]。如圖2所示，該步驟中，小腸絨毛上皮細(xì)胞對(duì)藥物粒子的吸收方式主要取決于API粒徑的大小、其分子量大小和其表面的官能團(tuán)和化學(xué)結(jié)構(gòu)特征。粒徑在100到500納米的API粒子一般經(jīng)由細(xì)胞內(nèi)吞作用或者細(xì)胞攝取的方式進(jìn)入細(xì)胞。
 

Figure2. 一般固體腸溶制劑在人體內(nèi)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)過程

以上匯總解釋了口服固體制劑吸收過程的兩個(gè)限速步驟，即，藥物溶出步驟和跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)步驟。以上兩個(gè)步驟跟API的分子量、脂/水溶性、以及人體生理學(xué)狀態(tài)緊密相關(guān)。藥物溶出足夠快時(shí)，跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)是藥物吸收的限速過程，但當(dāng)藥物溶出較慢時(shí)，藥物的溶出釋放可能成為藥物吸收的限速步驟。
 

藥物在人體內(nèi)ADME過程的影響因素
 

Figure3. 影響小分子藥物體內(nèi)吸收情況的因素匯總

Figure4. 藥物在人體內(nèi)ADME過程的影響因子
 

在固體制劑藥物吸收過程分析中，我們可以總結(jié)得到，影響其吸收的主要因素包括人體生理學(xué)特征，藥物原輔料的理化性質(zhì)，和制劑工藝三個(gè)主要方面的因素，此外受試者年齡，性別，種群和其他因素也會(huì)對(duì)藥物的體內(nèi)吸收行為發(fā)生影響。如圖3，Mohammed S.Alqahtani等科學(xué)家在文獻(xiàn)中匯總了藥物吸收過程的影響因素^[2]。進(jìn)一步地,Filippos Kesisoglou等科學(xué)家進(jìn)行了更為詳細(xì)的總結(jié)，在圖4中全面匯總了藥物在人體內(nèi)吸收，分布，代謝，排泄全命運(yùn)周期的關(guān)聯(lián)因素和影響因子^[3]。
 

生理學(xué)因素與食物的影響
 

首先，胃腸液成分與性質(zhì)對(duì)藥物的吸收存在顯著影響，腸胃道pH值的變化，會(huì)影響小分子藥物的解離狀態(tài)，這對(duì)于許多小分子化合物的吸收至關(guān)重要。膽汁中的的膽酸鹽對(duì)難溶性藥物有增溶作用，從機(jī)制上來講可以促進(jìn)吸收。其次,胃排空速度的快慢，對(duì)藥物的吸收也有影響。絕大多數(shù)藥物在小腸中吸收，那么胃排空加快，藥物到達(dá)小腸部位時(shí)間就會(huì)變短，吸收就會(huì)加快，生物利用度會(huì)提高。腸胃道的蠕動(dòng)可使食物與藥物充分混合，小腸的固有運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)固體制劑的進(jìn)一步崩解，有利于藥物的吸收。
 

Figure5. 食物對(duì)于藥物PK的影響
 

提及生理學(xué)因素對(duì)藥物吸收的影響，不得不提到食物對(duì)于藥物吸收的影響。如圖5所示，揭示了食物對(duì)于PK的三種影響狀態(tài)^[4]。食物對(duì)于藥物吸收的影響機(jī)制較為綜合，涉及腸胃道pH值的變化，膽汁分泌，胃排空時(shí)間和腸胃蠕動(dòng)等方方面面。具體影響如下：食物改變腸胃道的酸堿性，由于進(jìn)食后胃酸或胃蛋白酶分泌增加，對(duì)于酸堿環(huán)境較為敏感的藥物，會(huì)影響其溶出溶解性質(zhì)，化學(xué)穩(wěn)定性等特性，進(jìn)一步對(duì)其藥理藥效產(chǎn)生影響。高脂肪食物會(huì)降低胃腸道動(dòng)力，從而減慢胃排空速率，食物改變胃腸道動(dòng)力之后，對(duì)藥物的吸收會(huì)產(chǎn)生影響。另外，高脂餐也可以促進(jìn)膽汁分泌，增加血液循環(huán)。也有研究表明，食物中的特殊蛋白質(zhì)可與部分藥物結(jié)合成鹽，形成藥物蛋白復(fù)合物結(jié)構(gòu)，致使藥物體內(nèi)吸收分布情況發(fā)生變化，或使得減少吸收，降低生物利用度達(dá)不到治療效果，或使得吸收增強(qiáng)，血藥濃度超過最低毒性劑量濃度。

原輔料理化性質(zhì)的影響

1. API性質(zhì)

談及API性質(zhì)，應(yīng)首先關(guān)注API的粒徑分布情況。一般來講，API粒徑越小，比表面積越大，藥物的溶解溶出速度越快。所以為達(dá)到增加難溶性藥物吸收目的，可采用藥物微粉化技術(shù)，降低藥物粒徑提高比表面積。對(duì)于難溶性藥物來講，普通工藝的片劑可能存在批間溶出重現(xiàn)性差、生物利用度變異較高的問題，進(jìn)而直接影響臨床效果, 通過降低API的粒徑,可使API含量更為均勻，藥片更為細(xì)膩。
 

藥物的晶型會(huì)影響其溶出速率，進(jìn)而影響藥物的體內(nèi)吸收，在不考慮其他因素下的情況下，溶出最快的是無定形態(tài)。雖然無定形狀態(tài)溶出較快，但可能會(huì)在貯存或穩(wěn)定性期間發(fā)生晶型的轉(zhuǎn)化，改變其溶出性質(zhì)。有些多晶的品種在穩(wěn)定性期間發(fā)生溶出變慢的情況，有可能是發(fā)生了轉(zhuǎn)晶的情況。在固體制劑加工過程中，應(yīng)對(duì)晶型問題予以足夠的重視。
 

成鹽的策略對(duì)藥物溶出也有影響，難溶性化合物成鹽后，溶解度增加，能夠在消化道中迅速溶解，生物利用度提高，改良其PK特征。

2. 輔料性質(zhì)
 

輔料稱為非活性成分。但是，輔料可以影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄過程。研究表明，輔料對(duì)藥物的溶解度，溶出，滲透性，吸收等性質(zhì)均有影響。添加功能性輔料的目的在于改善制劑的穩(wěn)定性、控制藥物釋放、便于工業(yè)化大批量生產(chǎn)等。合適的輔料選擇可以調(diào)節(jié)藥物釋放情況、解決制劑穩(wěn)定性、生產(chǎn)可行性、設(shè)備匹配性等諸多問題。但是輔料的使用預(yù)期往往只能改善其中某一個(gè)方面，所以經(jīng)常需要在幾個(gè)面臨的問題之間做一些平衡，采取一定的工藝策略解決這些問題。
 

總的來講，輔料對(duì)于藥物制劑的溶解溶出影響較為復(fù)雜，不同輔料的作用機(jī)理機(jī)制也不盡相同。值得一提的是，有些輔料可以導(dǎo)致API晶型的轉(zhuǎn)變。一般認(rèn)為輔料對(duì)BSC I類藥物溶出影響較小，對(duì)BCS III類藥物的溶出影響有限，對(duì)于BSC II類和BCS IV藥物來說，輔料對(duì)溶出影響較為顯著。
 

工藝與制劑的影響
 

原輔料的理化性質(zhì)可以影響口服固體制劑的吸收，溶解度大、分子量小的藥物溶出和吸收較快。同種藥物的不同劑型，其吸收也有較大的差異。一般來講，緩釋制劑溶出和吸收慢于片劑慢于膠囊劑。
 

那么，對(duì)于劑量和劑型相同的同種藥物，因制劑工藝的不同，藥物吸收速度和程度也會(huì)有明顯差異。如圖6的匯總所示，采用不同的工藝技術(shù)對(duì)不同BCS分類藥物進(jìn)行制備后，各藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征會(huì)有顯著改善^[2]。
 

Figure6. 工藝與劑型對(duì)于藥物PK的影響
 

思考與后記
 

綜上所述，藥物的口服吸收取決于藥物API的溶解度、粒徑、晶型、滲透性和輔料的性質(zhì)以及人體胃腸道的生理學(xué)特性和食物攝取情況等等因素。這其中的每個(gè)因素都影響藥物的釋放，吸收和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。在藥物研發(fā)過程中，一般采用體外溶出實(shí)驗(yàn)獲取溶出數(shù)據(jù)，后使用Gastroplus軟件進(jìn)行以生理學(xué)為基礎(chǔ)的藥代動(dòng)力學(xué)（PBPK）建模，對(duì)藥物的吸收情況進(jìn)行評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)。
 

在進(jìn)行口服固體制劑的溶出實(shí)驗(yàn)時(shí)，溶出介質(zhì)，原輔料理化性質(zhì)等等因素都需要進(jìn)行充分研究，來保證自制品與自制品批次間，自制品與參比批次間的溶出行為和品質(zhì)的一致性，為臨床生物等效性試驗(yàn)的開展奠定前期良好基礎(chǔ)。

 

參考文獻(xiàn)：