心血管新藥研發(fā)如何彎道超車(chē)?一文讀懂美國(guó)近10年態(tài)勢(shì)
1 改良型新藥迎來(lái)“注冊(cè)申報(bào)的春天”
2020年7月1日起,化學(xué)藥品、生物制品注冊(cè)分類(lèi)正式按照NMPA發(fā)布的《化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資料要求》和《生物制品注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資料要求》實(shí)施。
對(duì)于其中2類(lèi)新藥——改良型新藥如何開(kāi)展臨床試驗(yàn)?CDE在2020年12月31日關(guān)于發(fā)布《化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的通告中亦予以明確的路徑指導(dǎo)。
在原研已有研發(fā)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上進(jìn)行處方、劑型、給藥途徑、適應(yīng)癥等方面的優(yōu)化,針對(duì)未被滿足的臨床需求,降低成本、縮短臨床研發(fā)周期進(jìn)行注冊(cè)申報(bào),改良型新藥正在成為我國(guó)注冊(cè)申報(bào)的熱點(diǎn)領(lǐng)域。
2 美國(guó)改良型新藥與創(chuàng)新藥發(fā)展態(tài)勢(shì)
1) 藥物研發(fā)技術(shù)發(fā)展趨勢(shì)
由美、歐、日主流市場(chǎng)制藥公司的發(fā)展歷程可知,創(chuàng)新藥的研發(fā)需要人才、資金、技術(shù)以及時(shí)間的積累,多數(shù)國(guó)際巨頭企業(yè)都經(jīng)歷了從普通仿制藥、大宗仿制藥(全球化仿制藥)、高端仿制藥、改良型新藥到創(chuàng)新藥幾個(gè)階段。
圖1 化學(xué)制藥產(chǎn)品發(fā)展趨勢(shì)
在美國(guó),505法案(即《聯(lián)邦食品、藥品、化妝品法案》第5章第505分章)中,化學(xué)藥品可分為以下3種申請(qǐng)類(lèi)別,其中NDA包括505(b)(1)和505(b)(2),ANDA為505(j)。
圖2美國(guó)505(b)法案藥品分類(lèi) (數(shù)據(jù)來(lái)源:美國(guó)FDA網(wǎng)站數(shù)據(jù)整理)
在美國(guó)市場(chǎng),改良型新藥發(fā)展速度與創(chuàng)新藥同步,已成為美國(guó)新藥市場(chǎng)主力,505(b)(2)申請(qǐng)獲批產(chǎn)品數(shù)量不斷攀升,上市后銷(xiāo)售額引人注目。近10年美國(guó)通過(guò)505(b)(2)申請(qǐng)獲批的產(chǎn)品快速增加,2020年申請(qǐng)獲批的產(chǎn)品達(dá)68個(gè),505(b)(2)途徑申報(bào)的新藥漸成研發(fā)主力,改良新藥已成藥物研發(fā)的主力。
圖3 近10年化藥不同申報(bào)類(lèi)型數(shù)量 (數(shù)據(jù)來(lái)源:美國(guó)FDA網(wǎng)站數(shù)據(jù)整理)
2) 心血管藥物改良型新藥發(fā)展趨勢(shì)
在心血管領(lǐng)域中,2010-2020年美國(guó)FDA共批準(zhǔn)NDA 55個(gè),其中505(b)(1)產(chǎn)品13個(gè), 505(b)(2)產(chǎn)品42個(gè),包括復(fù)方制劑10個(gè)(新復(fù)方9個(gè)+新分子實(shí)體復(fù)方1個(gè))、新活性成分4個(gè)、新劑型13個(gè)(新劑型12個(gè)+新活性成分新劑型1個(gè))、新制劑11個(gè),其他2個(gè)。
總體而言,在心血管領(lǐng)域的改良型品種中,以復(fù)方制劑、新劑型、新制劑為主。
表1 2010-2020年美國(guó)FDA批準(zhǔn)的心血管領(lǐng)域的改良型品種類(lèi)別
(數(shù)據(jù)來(lái)源:美國(guó)FDA網(wǎng)站數(shù)據(jù)整理)
經(jīng)查詢美國(guó)審評(píng)綜述,本領(lǐng)域獲批的24個(gè)新劑型/新制劑中,4個(gè)品種為注射劑,20個(gè)品種為口服制劑,總體而言仍然以口服制劑為主。不同品種改良優(yōu)勢(shì)匯總?cè)缦拢饕牧純?yōu)勢(shì)為改善依從性(可用于吞咽困難患者)和增加兒童制劑為主。
表2 2010-2020年美國(guó)FDA批準(zhǔn)的心血管領(lǐng)域改良型新藥的主要優(yōu)勢(shì)(新劑型/新制劑)
(數(shù)據(jù)來(lái)源:美國(guó)FDA網(wǎng)站數(shù)據(jù)整理)
主要品種信息如下表所示,其中高血壓和心力衰竭藥物12個(gè),高血脂藥物3個(gè),肺動(dòng)脈高壓藥物2個(gè),其他品種4個(gè)。
表3 2010-2020年美國(guó)FDA批準(zhǔn)的心血管領(lǐng)域的改良型新藥品種(新劑型/新制劑)
(數(shù)據(jù)來(lái)源:美國(guó)FDA網(wǎng)站數(shù)據(jù)整理)
由此可見(jiàn),在心血管領(lǐng)域的改良型新藥主要以開(kāi)發(fā)新復(fù)方和新劑型/新制劑為主。新劑型/新制劑的主要臨床改善為可用于吞咽困難患者和擴(kuò)大適用人群(兒童)。
3 重點(diǎn)品種的立項(xiàng)和開(kāi)發(fā)策略分析
本文篇幅有限,不能一一贅述,以下選取幾個(gè)代表性品種分析其立項(xiàng)和開(kāi)發(fā)策略,以期為我們開(kāi)發(fā)心血管領(lǐng)域的改良型品種提供參考:
(1)伊伐布雷定口服溶液-新適應(yīng)癥、新適用人群(兒童)
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立項(xiàng)背景與臨床需求
Servier和美國(guó)被許可人Amgen公司開(kāi)發(fā)了首個(gè)選擇性、特異性竇房結(jié)If通道阻滯劑鹽酸伊伐布雷定片和口服溶液,用于成人穩(wěn)定、癥狀性慢性心力衰竭,降低因心衰惡化而住院的風(fēng)險(xiǎn);伊伐布雷定減慢心率的同時(shí)不影響心肌收縮力和心臟傳導(dǎo)。在2019年4月,伊伐布雷定口服溶液被批準(zhǔn)用于治療6個(gè)月及以上的兒童因擴(kuò)張型心肌病引起的穩(wěn)定的癥狀性心力衰竭。此外,對(duì)于不能吞咽片劑的患者,可以使用口服溶液劑。
美國(guó)FDA的網(wǎng)站未收載本品的審評(píng)綜述,因此開(kāi)發(fā)內(nèi)容主要參考美國(guó)說(shuō)明書(shū)。
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上市后市場(chǎng)表現(xiàn)
本品2019年獲批,暫無(wú)銷(xiāo)售數(shù)據(jù)。
從我國(guó)片劑市場(chǎng)表現(xiàn)來(lái)看,2019年銷(xiāo)售額約為6011萬(wàn)元,同比增長(zhǎng)+190.81%。市場(chǎng)處于快速增長(zhǎng)期??诜芤簞┦瞧瑒┑难a(bǔ)充,可以更好地覆蓋全部人群,滿足不同的臨床需求。
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開(kāi)發(fā)成本
非臨床試驗(yàn):未開(kāi)展新的非臨床研究?jī)?nèi)容,主要參考片劑;
臨床試驗(yàn):開(kāi)展了1項(xiàng)生物等效性試驗(yàn)和1項(xiàng)兒童PKPD臨床試驗(yàn)。
BE試驗(yàn):相同劑量的口服溶液和片劑口服后,伊伐布雷定和S18982(本品的主要活性代謝產(chǎn)物為N-去甲基化衍生物)生物等效。
PKPD臨床試驗(yàn):由于伊伐布雷定的其他臨床試驗(yàn)已經(jīng)顯示,對(duì)于擴(kuò)張型心肌?。―CM)具有改善作用,因此,可以合理推測(cè)本品對(duì)兒童擴(kuò)張性心肌病引起的穩(wěn)定的癥狀性心力衰竭也有效。在有癥狀DCM的兒童中進(jìn)行的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中評(píng)估了Corlanor對(duì)心率的影響。70例擴(kuò)張型心肌病和有癥狀的慢性心力衰竭兒童患者中,基于體重滴定劑量,評(píng)估了伊伐布雷定和S18982的藥代動(dòng)力學(xué)。結(jié)果顯示,在小兒年齡段和成年人中,暴露與心率降低之間的關(guān)系相似。小兒患者基于維持劑量后,伊伐布雷定和S18982的穩(wěn)態(tài)暴露與給予5 mg BID的成年心力衰竭患者的暴露相似。
(2)琥珀酸美托洛爾緩釋膠囊-可用于吞咽困難的患者
琥珀酸美托洛爾緩釋膠囊是Sun Pharma公司開(kāi)發(fā)的505(b)(2)產(chǎn)品,用于高血壓、心力衰竭和心絞痛。部分安全性和有效性內(nèi)容參考了RLD產(chǎn)品Toprol-XL(琥珀酸美托洛爾緩釋片)相關(guān)內(nèi)容。
2018年1月26日美國(guó)FDA批準(zhǔn)本品上市,商品名為Kapspargo Sprinkle,規(guī)格為25mg、50mg、100mg和200mg。
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立項(xiàng)背景與臨床需求
對(duì)于所有批準(zhǔn)的適應(yīng)癥,本品均為每天單次給藥。RLD Toprol-XL®為薄膜包衣片劑(刻痕片),但對(duì)于吞咽困難的患者不適用。琥珀酸美托洛爾緩釋膠囊不僅可以整吞,而且如果患者吞咽困難,可以打開(kāi)膠囊后,將其內(nèi)容物灑在柔軟的食物上或通過(guò)鼻胃管給藥。
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開(kāi)發(fā)成本
CMC:多顆粒系統(tǒng),采用蔗糖微丸上藥。
非臨床藥理毒理學(xué):未開(kāi)展新的非臨床藥理毒理學(xué)研究。
臨床研究:開(kāi)展了1項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的相對(duì)生物利用度研究和1項(xiàng)食物影響研究。
開(kāi)展了200 mg Toprol-XL 緩釋片和200 mg緩釋膠囊的生物等效性試驗(yàn)。Cmax和AUCinf(90%置信區(qū)間)的幾何平均值分別為95.6(91.3,100)和88.3(80.9,96.4)。結(jié)果表明,服用緩釋膠囊后的暴露與服用Toprol-XL片劑后的暴露相似。25、50和 100 mg膠囊生物等效性試驗(yàn)豁免。
1項(xiàng)食品影響研究表明,高脂肪、高熱量的膳食不會(huì)改變琥珀酸美托洛爾緩釋膠囊的暴露量。另外,與服用完整的膠囊相比,打開(kāi)膠囊后,與軟食品一同服用內(nèi)容物不會(huì)改變暴露。
另外,體外研究顯示,將膠囊內(nèi)容物灑在各種pH值的軟食品至少60分鐘未降解。當(dāng)經(jīng)過(guò)鼻胃管給藥時(shí),沒(méi)有藥物保留在導(dǎo)管材料上。因此,沒(méi)有必要進(jìn)行體內(nèi)研究來(lái)證明給予整個(gè)膠囊與通過(guò)鼻胃管給藥的相對(duì)生物利用度。
(3)尼莫地平口服溶液-改善臨床使用的便利性
尼莫地平口服溶液由Arbor Pharmaceuticals開(kāi)發(fā),用于改善蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)預(yù)后,如缺血性神經(jīng)障礙。部分安全性和有效性內(nèi)容參考了Nimotop軟膠囊(1998年獲批)的相關(guān)內(nèi)容。
2013年5月10日美國(guó)FDA批準(zhǔn)本品上市,商品名為NYMALIZE,規(guī)格為60 mg/10 mL 預(yù)充式,審評(píng)方式為優(yōu)先審評(píng),此外,cortellis數(shù)據(jù)庫(kù)顯示,F(xiàn)DA授予了本品Fast Track和Orphan Drug資格。
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開(kāi)發(fā)背景和臨床需求
尼莫地平是唯一批準(zhǔn)用于改善SAH預(yù)后的藥物,安全性和有效性充分。但在尼莫地平軟膠囊Nimotop的說(shuō)明書(shū)中,對(duì)于吞咽困難患者的標(biāo)準(zhǔn)做法為使用注射器吸取膠囊填充物后經(jīng)鼻飼管給藥,但存在錯(cuò)誤靜脈注射的可能性,靜脈注射后可能會(huì)導(dǎo)致死亡。為了方便臨床使用,ARBOR公司開(kāi)發(fā)了尼莫地平口服溶液,可直接用于可吞咽的患者或經(jīng)鼻飼管或胃管給藥,而無(wú)需使用注射劑吸取,有助于消除用藥錯(cuò)誤,規(guī)范臨床使用。
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開(kāi)發(fā)成本
總體而言,本品的開(kāi)發(fā)成本相對(duì)較低,僅開(kāi)展一項(xiàng)非臨床研究,未開(kāi)展臨床研究。
非臨床研究:由于6種雜質(zhì)限度高于閾值,因此開(kāi)展了一項(xiàng)非臨床研究評(píng)估雜質(zhì)和降解產(chǎn)物的安全性。Sprague-Dawley大鼠為期14天經(jīng)口給藥(最高120mg/kg/天)的毒理學(xué)研究中,大鼠給予新制和久制樣品后,毒理學(xué)表現(xiàn)相似??紤]到尼莫地平臨床使用時(shí)間有限,因此兩周的毒理學(xué)研究評(píng)價(jià)雜質(zhì)的安全性是充分的,與人類(lèi)最大日劑量相比,提供了2-7倍的安全閾值。未開(kāi)展其他非臨床藥理和毒理學(xué)研究。
臨床研究:未開(kāi)展新的臨床研究。主要依據(jù):1)與已獲批的膠囊內(nèi)容物等效;2)無(wú)影響生物利用度的非活性成分。
其他特殊說(shuō)明書(shū):根據(jù)美國(guó)說(shuō)明書(shū),尼莫地平口服溶液暫未批準(zhǔn)兒童用法用量,但本品是我國(guó)《首批鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品清單》品種,規(guī)格為3mg/ml,關(guān)注兒童藥品的企業(yè)可以進(jìn)一步開(kāi)發(fā)本品,開(kāi)發(fā)擴(kuò)大適用人群,開(kāi)發(fā)兒童專用產(chǎn)品。
4 小結(jié)和建議開(kāi)發(fā)的品種
在國(guó)內(nèi)近年一致性評(píng)價(jià)+集采的組合拳背景下,普通仿制藥利潤(rùn)大幅下降。想要繼續(xù)在心血管領(lǐng)域占據(jù)一席之地,除了激烈的價(jià)格戰(zhàn)外,也可以另辟蹊徑,開(kāi)發(fā)新劑型/新制劑,憑借獨(dú)特的臨床優(yōu)勢(shì)彎道超車(chē)。
√ 仿制立項(xiàng)建議
從仿制的角度考慮,如果仿制美國(guó)上市的改良型新藥中的新劑型/新制劑,由于大多數(shù)原劑型/制劑已在中國(guó)上市,新劑型/新制劑與原產(chǎn)品生物等效,因此大部分產(chǎn)品可以豁免驗(yàn)證性臨床試驗(yàn);另外,上述新劑型/新制劑產(chǎn)品中的口服溶液制劑可以豁免BE試驗(yàn),因此僅開(kāi)展藥學(xué)研究即可申報(bào)上市,大大降低開(kāi)發(fā)成本。
另外,該領(lǐng)域的較多品種均納入了《國(guó)家鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)的兒童藥品》,例如尼莫地平(第一批)、普萘洛爾(第二批)、氨氯地平(第二批)、依那普利(第三批)、索他洛爾(第三批)、螺內(nèi)酯(第三批)口服液體制劑等,建議企業(yè)可以重點(diǎn)關(guān)注。
綜合國(guó)內(nèi)市場(chǎng)表現(xiàn),建議關(guān)注以下有望首仿或者首家的品種,如下表4所示。
表4 建議可以關(guān)注的仿制品種
√ 改良型新藥立項(xiàng)建議
心血管領(lǐng)域歷來(lái)是市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)最為激烈的領(lǐng)域,也是很多企業(yè)的重點(diǎn)布局領(lǐng)域。從美國(guó)近10年心血管領(lǐng)域獲批的505(b)(2)品種來(lái)看,主要有以下改良趨勢(shì):
口服制劑:大多數(shù)新劑型、新制劑的品種以關(guān)注特殊人群的用藥需求為主(包括吞咽困難人群和兒童用藥);這其中,不乏對(duì)大品種的改良,例如氨氯地平、瑞舒伐他汀鈣等。
注射劑:主要改良趨勢(shì)為改善臨床使用的便利性,改良型品種較少。
對(duì)于其他品種,也可以進(jìn)行相似的改良型新藥設(shè)計(jì)。
此外,由于心血管類(lèi)疾病主要是老年疾病,大多數(shù)患者合并高血脂、高血壓等多種疾病,開(kāi)發(fā)復(fù)方制劑一方面可以發(fā)揮協(xié)同作用,另外也有助于減少用藥負(fù)擔(dān),提高患者的依從性。
從開(kāi)發(fā)成本角度考慮,新劑型與新制劑大多數(shù)未開(kāi)展新的非臨床研究,臨床研究部分僅開(kāi)展生物等效性試驗(yàn)。相對(duì)于創(chuàng)新藥的開(kāi)發(fā),成本大大降低,開(kāi)發(fā)成功率較高,值得進(jìn)一步的深入探索。
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