2019年10月15日國(guó)家局發(fā)布化學(xué)藥品注射劑一致性評(píng)價(jià)征求意見稿以來(lái)，化學(xué)藥品注射劑一致性評(píng)價(jià)已正式開展一年多，不少企業(yè)獲得了注射劑一致性評(píng)價(jià)批件，更多的企業(yè)拿到了一致性評(píng)價(jià)發(fā)補(bǔ)意見。 

在發(fā)補(bǔ)意見中有很多是共性的問(wèn)題，而注射劑過(guò)量灌裝和可抽取體積研究在其中尤為典型。注射劑過(guò)量灌裝和可抽取體積應(yīng)如何開展研究，國(guó)內(nèi)并無(wú)明確的指導(dǎo)原則。本文就該問(wèn)題進(jìn)行探討，希望拋磚引玉，探索合理的符合技術(shù)及法規(guī)要求的研究策略。
 

發(fā)補(bǔ)意見比較明確，但具體開展研究工作時(shí)，可能面臨以下問(wèn)題：
 

如何判斷參比制劑是否存在過(guò)量灌裝，參比制劑的含量過(guò)量多少可判定為過(guò)量灌裝，如整瓶溶解檢測(cè)出參比制劑的含量，三個(gè)批次的含量分別為100.5%、102.0%、102.5%，參比制劑的含量標(biāo)準(zhǔn)為95.0%-105.0%，這種情況是否判定為過(guò)量灌裝，過(guò)量灌裝多少？
 

可抽取體積與過(guò)量灌裝之間是何種關(guān)系，可抽取體積能否作為過(guò)量灌裝量判定的依據(jù)？
 

為了解答以上問(wèn)題，我們調(diào)研了國(guó)內(nèi)外的法規(guī)和實(shí)際案例，首先看一下國(guó)內(nèi)外相關(guān)法規(guī)。

〔1〕USP General Chapter<1>: Each container of an injectable product is filled with a volume that slightly exceeds the content indicated in the labeling.

注射劑產(chǎn)品每個(gè)容器中的灌裝體積應(yīng)略超過(guò)標(biāo)簽的標(biāo)示量。

〔2〕USP General Chapter<1151>: Each container of an injection is filled with a volume in slight excess of the labled “size” or the volume that is to be withdrawn. The excess volumes recommended in the accompanying table are usually sufficient to permit withdrawal and administration of the labeled volumes.

附表中推薦的過(guò)量灌裝體積通常足以允許抽提和管理標(biāo)示量：
 

〔3〕FDA指導(dǎo)原則《Allowable Excess Volume and Labeled Vial Fill Size in Injectable Drug and Biological Products Guidance for Industry》規(guī)定：

即粉針劑的裝量應(yīng)符合標(biāo)示量要求和可接受的過(guò)量，并允許正確的劑量。

overfill為過(guò)量灌裝，overage為過(guò)量投料，本文討論的是overfill，不要與  overage混淆。

Generally, an applicant should not declare the amount of overfill on the container label.

通常，申請(qǐng)人不應(yīng)在包裝標(biāo)簽上注明過(guò)量灌裝量。

? The excess volume included in a drug product should be described in the common technical document (CTD) section 3.2.P.1, Description and Composition of the Drug Product.

過(guò)量灌裝量需要在CTD資料3.2.P.1中描述。

The studies and justification (i.e., extractable volume testing, viscosity studies, fill volume variability) should be described in CTD section 3.2.P.2.2.1, Formulation Development and/or 3.2.P.2.3, Manufacturing Process Development.

可抽取體積、黏度、灌裝體積變化等研究需要在CTD資料3.2.P.2.2.1（制劑研究）和3.2.P.2.3（生產(chǎn)工藝開發(fā)）中描述。

Chp2020版通則<0102>關(guān)于注射劑過(guò)量灌裝體積的規(guī)定與USP基本一致：注射劑的灌裝標(biāo)示量不大于50ml時(shí)，可參考下表適當(dāng)增加裝量。
 

有不少原研制劑的審評(píng)綜述中已明確說(shuō)明進(jìn)行了過(guò)量灌裝，代表性的案例如下：

AVYCAZ (ceftazidime and avibactam) for injection


 

FDA審評(píng)報(bào)告明確本品存在過(guò)量灌裝（overfill），account for the extractable volume from the reconstituted vial（目的是使復(fù)溶后可抽取體積滿足要求），根據(jù)FDA提供數(shù)據(jù)，計(jì)算頭孢他啶和阿維巴坦過(guò)量灌裝量約為2%。