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PBPK在新藥和仿制藥研發(fā)中的一些應用與思考

發(fā)布人:淡然 發(fā)布時間:2020-11-13

PBPK模型(基于生理學的藥物代謝動力學模型)是指建立在生理解剖學基礎之上的藥代動力學模型,它結合了機體本身的生理解剖學性質和藥物的理化性質,加上藥物與機體的相互作用,在計算機上模擬并預測機體組織系統(tǒng)中藥物濃度及其代謝產物的動力學變化過程。這對于了解藥物與機體的相互作用,在新藥研發(fā),新劑型開發(fā)中具有重要意義,同時該策略在仿制藥申報與評價中,也發(fā)揮著重要作用。 
 

PBPK模型這個概念其實早在上世紀七八十年代就已經提出,但由于當時藥物研發(fā)過程中藥物代謝機制和轉運體介導機制尚未被人們廣泛而深刻的理解,所以盡管人們早早提出該概念,但真正用于業(yè)界學界的時間也是從最近十年慢慢開始。近幾年來,F(xiàn)DA和EMA也相繼出臺了關于PBPK使用的指導原則,并建立起了專業(yè)的團隊來指導和解決藥物評審過程中與之相關的問題。 
 

現(xiàn)在使用該模型去拓展新的藥物研發(fā)策略已經越來越被西方先端科研機構和制藥巨頭(Novartis,Lilly)及中國主流學術機構(中國科學院上海藥物研究所,中國藥科大學)與企業(yè)(藥明康德,上海謀思醫(yī)藥科技,北京新領先醫(yī)藥)接受[1]。這對于機構和企業(yè)有著不可估量的學術意義與市場意義。
 

PBPK在新藥研發(fā)中的應用

 

最近十年以來,網絡技術與人工智能在醫(yī)藥研發(fā)領域應用與發(fā)展迅猛。科學家從基因型表現(xiàn)型研究,從計算機體內外模擬,再到動物模型構建等方方面面強有力地推動了創(chuàng)新性藥物的研究發(fā)展。而其中,藥物代謝動力學,PBPK(基于生理學的藥物代謝動力學),藥物代謝/轉運體相互作用的研究也是新藥研發(fā)最為關鍵的環(huán)節(jié)。 
 

PBPK可以利用生理學的參數(shù)和藥物的理化性質來預測判定藥物活性成分在機體內的藥代動力學特點。該模型建立之后,可以較為準確地預測藥物的血液濃度和組織分布狀態(tài)。進一步來講,也可以理解藥物在體內的吸收分布代謝排泄和轉運體介導的相關活動情況。酶介導,轉運體介導,或是疾病狀態(tài)可以影響藥物在體內的藥代動力學行為,為了精準的判定一些誘導劑或是抑制劑對酶發(fā)生影響,進而影響具有藥理活性化合物的藥代動力學特征。Kunal S.Taskar等人還對PBPK建模分析后的轉運體介導DDI加速新藥研發(fā)進展案例做出了詳細總結[2],另外值得參考的是,F(xiàn)DA對PBPK基于藥物-藥物相互作用建模并加速藥物研發(fā)流程建議和提供了以下流程策略[3]:
 

01 先行在體外的DMPK數(shù)據基礎上開發(fā)建立初始PBPK模型,之后使用人類單劑量的PK數(shù)據進行驗證。
02 在初始模型的基礎之上再建立酶誘導或抑制的模型,并使用DMPK體內(或文獻數(shù)據)驗證其作用。
03 使用該PBPK模型,該模型已可用于DDI初步的研究或臨床前試驗方案設計,以及劑量的設計。對該基礎上的模型根據觀察到的DDI數(shù)據進行驗證與修改,最后再將其應用到其他可以進行判斷的方案與情況之上。
 
1、轉運體介導的DDI經由PBPK模型分析后加速新藥研發(fā)進程的案例
 


 

2、新藥研發(fā)中,PBPK模型構建與修訂流程
 

因為在某些特定組織器官中,該模型使用了特定的參數(shù)和微分方程,這也使得在一些藥物并用或聯(lián)合給藥治療的情況下,可以去預測有無誘導劑或抑制劑存在情形的特殊族群藥代動力學特點,這為其在新藥研發(fā)策略的提供、臨床試驗方案的設計和臨床試驗成功率的提高方面提供了重要參考價值和指導意見。來自禮來,默克,羅氏等國際制藥先端企業(yè)的科學家也為PBPK建模在公司新藥研發(fā)應用的流程做出了詳細歸納和總結[4]。 

 

此外,疾病狀態(tài)介導作用導致藥代動力學發(fā)生變化的情況最近幾年也受到了學術界的廣泛關注,特別是肝腎功能的損害造成的影響。然而,疾病介導的PBPK研究案例還是比較少,我們也鮮有這方面可以參考的案例。因此,揭示疾病和生理學背后的關聯(lián)性以及機理便顯得更加急迫和需要。此外,還因為缺乏對新生疾病的認識了解,抑或因為種群特異性的因素使PBPK發(fā)生變化,這樣更加使得這種建模和預測具有挑戰(zhàn)性。但是,專業(yè)領域的科學家建議在疾病模型動物實驗基礎上選擇適合體內體外方法測定藥物的代謝動力學情況進行佐證,可能對PBPK模型預測的準確性提高有很大幫助。
 


使用GastroPlus™軟件對藥物在體內吸收分布情況的模擬[5]


PBPK在新仿制藥研發(fā)中的應用
 

我們必須承認,國內開展仿制藥一致性評價過程中還有許多需要完善之處。比如,歐美在生物等效性申請豁免方面已經相對成熟,研究成果也頗為豐盛,我們可以從這些地方借鑒利用PBPK開展仿制藥豁免申請的嘗試。 

 

PBPK模型使用了藥物理化性質與生物機體的生理參數(shù),同時考慮了藥物的吸收、分布、代謝等特點,這將更加精準有效的指導仿制藥的研發(fā)和一致性的判定。尤其對于BCS二類藥物來說,利用搭建好的IVIVC曲線,可能會全面、詳細的確定并獲得藥物在合成、制劑、生產過程中的關鍵性影響因素,這對于順利推進項目進展,了解參比與自制品的優(yōu)劣之處起到了警示作用。在輸入體外的溶出數(shù)據之后,通過反卷積的方式,PBPK可以模擬藥物在體內的情況,判定由于制劑或處方工藝不同導致的差異,并以虛擬BE的方式將結果呈現(xiàn)。美國FDA十分重視PBPK方法在仿制藥開發(fā)研究中的作用,并多次連續(xù)舉辦建模和仿真講座,廣泛的宣傳介紹PBPK方法在仿制藥開發(fā)中業(yè)界應持有的研究策略。
 

GastroPlus™預測兩批不同地點生產的藥品在四個規(guī)格情況下的血藥濃度曲線[6]



參比與受試制劑的虛擬生物等效性研究示例[7]

 

思考與后記
 

以PBPK模擬預測的方式,來解決藥物研究中遇到不同方面的困難正在變得普遍而廣泛,總的來講PBPK可以用于評估藥物的體內藥代動力學特征,PBPK建模也為闡明藥物與藥物相互作用、藥物與轉運體相互作用、藥物與疾病狀態(tài)交互作用和藥物與族群交互作用的相關機理提供了可能性,并且PBPK建??蔀榕R床方案的設計提供理論基礎。但是,因為PBPK作為最近十年左右才較為普遍使用的新型藥物評價篩選系統(tǒng),所以在其成長發(fā)展道路上不可避免的有種種不盡人意的地方,例如由于業(yè)界經驗不足導致的模型構建錯誤,相關領域的專業(yè)人才較為缺乏,其內建模塊中部分參數(shù)和使用有待進一步的優(yōu)化完善。但是客觀來講,其使用的范圍和應用的領域將會越來越廣泛而全面。 

 

藥物的研發(fā)過程是一個漫長而辛苦的過程,其研發(fā)推進中,更需要注重研究策略的使用,減少不確定或不必要的因素對實驗結果和方案的影響。許多藥物在標靶發(fā)現(xiàn)、制劑優(yōu)化階段并不能很好的被評估其上市過程的風險性,往往在臨床研究階段甚至上市后才被發(fā)現(xiàn)有安全性或有效性的缺陷。因此,早期階段進行藥物代謝動力學的篩選評估和進行PBPK建模來預測候選化合物的成藥性質具有重要意義。
 

參考文獻:
 

  1. Hemanth 王苗. 體內外橋接技術在醫(yī)藥研發(fā)中的應用. 新領先同心集. 2020;07:80-82.

  2. Kunal S. Taskar, et al. Physiologically-Based Pharmacokinetic Models for Evaluating Membrane Transporter Mediated Drug-Drug Interactions: Current Capabilities, Case Studies, Future Opportunities, and Recommendations. ClinPharmacol Ther. 2020;107(5):1082-1115.

  3. FDA. Physiologically based pharmacokinetic analyses-format and content guidance for industry. 2018.

  4. Yingying Guo, et al. Advancing Predictions of Tissue and Intracellular Drug Concentrations Using In Vitro, Imaging and Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling Approaches .Clin Pharmacol Ther. 2018;104(5):865-889

  5. Aleksandra Stojkovic, et al. A Case Study of In Silico Modelling of Ciprofloxacin Hydrochloride/Metallic Compound Interactions. AAPS PharmSciTech. 2014;15(2):270-278.

  6. Amitava Mitra, et al. Application of Absorption Modeling to Predict Bioequivalence Outcome of Two Batches of Etoricoxib Tablets. AAPS PharmSciTech. 2015;16(1):76-84.

  7. Bin Yang, et al. Virtual population pharmacokinetic using physiologically based pharmacokinetic model for evaluating bioequivalence of oral lacidipine formulations in dogs. Asian journal of pharmaceutical science. 2017;12:98-104.
     

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          本平臺也針對客戶在BE試驗設計和結果所遇到的問題,提供技術支持,并提供合理、科學的建議。后續(xù)著重模型開發(fā),擴大模型應用,為新藥研發(fā)提供科學依據。本平臺擁有或計劃擁有全球應用最廣泛的模型模擬軟件和藥動學分析軟件,包括DDDPlus、ADMET predictor、Gastroplus、DAS、PASS、Phoenix WinNonlin等多種軟件。 

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           體內外橋接平臺負責人為hemanth Joshi先生,曾擔任世界排名前十通用名藥企Dr.Reddy‘s Laboratories、Sun Pharmaceuticals等公司的高級科學家,擁有近20年的藥物制劑研發(fā)及臨床評價經驗;曾參與幾十個FDA、EMA注冊ANDA、505b(2)的研發(fā)工作,其豐富的工作經歷和卓越的工作能力,帶領新領先醫(yī)藥研發(fā)水平更上一層樓。

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