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二甲亞砜易分解!鹽酸鹽類原料藥殘留溶劑方法探討(附表:鹽酸鹽品種殘留溶劑檢測信息匯總表)

發(fā)布人:游泳的魚 發(fā)布時間:2020-10-24
導讀

關注常規(guī)分析研究實驗中出現(xiàn)問題的深層次原因,通過實驗驗證并解決問題,建立最優(yōu)檢測方法。

 

摘要

DMSO在酸性條件下,頂空加熱至80℃以上易分解為甲硫醚、二甲基二硫醚和甲硫醇。建立鹽酸鹽類原料藥的殘留溶劑檢測方法時,選用頂空進樣方法測定時應避免使用二甲基亞砜(DMSO)做稀釋劑,可選用水、N,N-二甲基甲酰胺等做稀釋劑,可有效避免引入雜質(zhì)峰干擾測定。
 

◆DMSO在酸性條件下加熱的反應機理

方法建立背景

我公司在檢測某鹽酸鹽類原料藥殘留溶劑時,按質(zhì)量標準采用頂空進樣法測定(稀釋劑為二甲基亞砜),記錄的氣相色譜圖(圖1)中出現(xiàn)較大未知雜質(zhì)峰(非合成過程中引入溶劑種類)。
 

圖1 鹽酸鹽原料藥1號供試品GC色譜圖


原因排查

01文獻查詢

查詢二甲基亞砜穩(wěn)定性相關文獻,報道二甲基亞砜在酸性條件下高溫加熱會發(fā)生分解,分解產(chǎn)物主要是甲硫醚(沸點38℃)、二甲基二硫醚(沸點109℃)和甲硫醇(沸點123℃)。
 

匯總《中國藥典》2020年版二部收載的所有鹽酸類品種的殘留溶劑檢測方法(見表1),共收載了37個有殘留溶劑檢測項目的鹽酸鹽品種質(zhì)量標準,采用稀釋溶劑為N,N-二甲基甲酰胺的有13個、采用水為稀釋劑的有12個,采用二甲基亞砜為稀釋劑的有12個。有匯總結(jié)果可見約1/3品種采用二甲基亞砜做稀釋劑(頂空平衡溫度為80~100℃,平衡時間為20-30min)。說明鹽酸鹽類品種的氣相實驗條件選擇二甲基亞砜為稀釋劑是較為普遍的現(xiàn)象,但是是否“存在即合理”呢?這些品種檢測過程是否出現(xiàn)過較大未知雜質(zhì)峰,所選方法是否是最優(yōu)方法呢?讓我們繼續(xù)一探究竟。


02實驗驗證

調(diào)查公司其他在研鹽酸鹽類品種的殘留溶劑檢測圖譜,發(fā)現(xiàn)另外兩個鹽酸鹽品種的供試品氣相色譜圖中(詳見圖2和圖3),均出現(xiàn)未知雜質(zhì)峰。而對應的對照品和空白溶劑中均無該未知雜質(zhì)峰,初步分析二甲基亞砜在酸性條件下80℃(常規(guī)頂空溫度)時即可能發(fā)生分解。 
 

圖2 鹽酸鹽原料藥2供試品GC色譜圖

圖3 鹽酸鹽原料藥3供試品GC色譜圖
 

推測該未知雜質(zhì)由DMSO在酸性加熱條件反應產(chǎn)生,設計實驗證實: 

①稱取鹽酸鹽原料藥1約500mg,加10ml二甲基亞砜溶解后,測得pH為2.2。 

②量取二甲基亞砜約10ml,用鹽酸調(diào)節(jié)pH至2.2,精密量取1ml,置頂空瓶中,70℃平衡25min頂空進樣,記錄氣相色譜圖(見圖4),由圖可見,在RT9.405min處出現(xiàn)與供試品相同的未知雜質(zhì)峰。另取2ml進行GC-MS分析,根據(jù)結(jié)構(gòu)推測9.4min和12.8min雜質(zhì)分別為二甲基甲硫醚和甲硫醇。

 

圖4 DMSOGC色譜圖

 

小結(jié)

經(jīng)上述實驗驗證結(jié)果可知,二甲基亞砜在酸性條件下頂空常規(guī)條件下進樣會發(fā)生分解,生成甲硫醚、二甲基二硫醚和甲硫醇等雜質(zhì)。鹽酸鹽類品種采用頂空法測定時應避免使用二甲基亞砜做稀釋劑。
 

方法改善

取鹽酸鹽品種2和3樣品適量,分別將稀釋劑更換為50%N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基甲酰胺,其他色譜條件不變,頂空進樣,記錄色譜圖(圖5和圖6),由圖可見,未出現(xiàn)其他雜質(zhì)峰。經(jīng)方法學驗證,方法專屬性強、準確性高,重現(xiàn)性好。
 

圖5 更換50%DMF為稀釋劑的品種1的GC色譜圖

圖6 更換50%DMF為稀釋劑的品種2的GC色譜圖


其他注意事項小結(jié)

?  鹽酸鹽類物料采用DMSO作溶劑時,應避免加熱;在加熱條件下,DMSO會與鹽酸鹽發(fā)生反應產(chǎn)生雜質(zhì);頂空加熱至80度左右即會發(fā)生反應產(chǎn)生雜質(zhì); 

?  更換DMF作溶劑可改善此現(xiàn)象;但是有的鹽酸類原料藥在DMF中的溶解性不滿足測定要求時,可采用一定比例的DMF:水的混合溶液做溶劑。

?  藥典上約1/3鹽酸鹽品種采用水做稀釋劑,純水做溶劑會影響部分待測溶劑(比如甲醇)峰形。

 

附表:

ChP二部鹽酸鹽品種殘留溶劑檢測信息匯總表


-END-

關于我們:
 

固體制劑事業(yè)部做為公司核心板塊之一,致力并搭建藥物緩釋、控釋、靶向制劑及微囊、固體分散體、包合、速溶技術、難溶性藥物等多項制劑技術平臺,在多領域藥物研發(fā)積累了豐富經(jīng)驗。固體制劑事業(yè)部目前在研項目50余個,每年能夠完成近20個項目的申報,開發(fā)品種涉及片劑、膠囊劑、顆粒劑等多個劑型,覆蓋心腦血管用藥、抗腫瘤、抗生素、老年性疾病用藥、消化系統(tǒng)等多個領域。 

公司擁有雄厚的固體制劑藥品研發(fā)實力,豐富的資源: 

1、專家顧問團隊,由業(yè)內(nèi)知名專家組成,對NMPA政策法規(guī)解讀深入,協(xié)助合理把控項目,技術支持到位; 

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3、制劑開發(fā)團隊,制劑開發(fā)經(jīng)驗豐富,配置數(shù)百平米的專業(yè)實驗室,國內(nèi)外先進制劑設備,可實現(xiàn)片劑、膠囊劑、顆粒劑等多劑型產(chǎn)品的制備及檢測;

4、產(chǎn)業(yè)化團隊,具有豐富的工廠生產(chǎn)經(jīng)驗及實驗室研究經(jīng)驗,為實現(xiàn)制劑由實驗室研究轉(zhuǎn)化為工廠規(guī)?;a(chǎn)保駕護航; 

5、中試車間,擁有GMP認證的制劑中試車間,為高質(zhì)量的新藥研究提供基礎保障。 

      我公司為客戶提供以產(chǎn)業(yè)化為核心的具有全球化技術水準的藥學技術服務,為讓中國新藥技術和生產(chǎn)工藝與世界同步而努力。

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