《中國醫(yī)藥報》官網(wǎng)轉(zhuǎn)載,新領(lǐng)先藥訊這三篇優(yōu)質(zhì)文章 值得一看!
北京新領(lǐng)先醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司,作為面向全球提供藥學(xué)臨床前研究、臨床CRO和CDMO服務(wù)的高新技術(shù)企業(yè),連續(xù)多年被評為“中國醫(yī)藥研發(fā)公司10強(前三強)”。近日,由新領(lǐng)先核心研發(fā)人員編寫的3篇藥學(xué)相關(guān)文章,先后被《中國醫(yī)藥報》官網(wǎng)網(wǎng)站中國食品藥品網(wǎng)轉(zhuǎn)載,受到廣泛關(guān)注。
其中前兩篇文章已經(jīng)在“新領(lǐng)先藥訊”公眾號上發(fā)表。今天,我們給大家?guī)淼谌恼拢后w內(nèi)外橋接技術(shù)在醫(yī)藥研發(fā)中的應(yīng)用
一、背景
醫(yī)藥研發(fā)關(guān)系到人類的生命與健康,并與民生息息相關(guān)。眾所周知,無論仿制藥還是新藥的研發(fā),均都需要進行大量的藥學(xué)和臨床試驗,以確保藥品的安全性和有效性。
藥物的評價方式有體外和體內(nèi)兩種評價方式,體外評價是指藥學(xué)評價,即藥物的理化、生化性質(zhì)、溶出曲線特點、穩(wěn)定性等。體內(nèi)評價指仿制藥與原研制劑生物等效,新藥具有安全性和有效性。
體內(nèi)外橋接旨將體外評價與體內(nèi)評價,通過建立模型,將兩者建立相關(guān)性。采用體外研究結(jié)果,通過模型,預(yù)測體內(nèi)的藥動學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)。實現(xiàn)藥學(xué)研究與臨床試驗的對接,提高臨床試驗的成功率,縮短藥物研發(fā)時間,為制藥企業(yè)節(jié)約藥物研發(fā)成本。
二、體內(nèi)外橋接技術(shù)在仿制藥研發(fā)中的應(yīng)用
由于新藥研發(fā)成本及研發(fā)周期等因素,現(xiàn)階段臨床主要用藥為仿制藥。2016年來,食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布數(shù)個關(guān)于仿制藥一致性評價政策文件,該文指出化學(xué)藥品新注冊分類實施前批準(zhǔn)上市的仿制藥,均需開展一致性評價,即國產(chǎn)仿制藥的藥品質(zhì)量與療效與原研藥品一致,與原研藥品生物等效。
Insight數(shù)據(jù)顯示,口服固體制劑需要進行評價品種為2574個品種,截止2020年6月,已通過一致性評價品種為224個,通過率僅為8.7%。首批289個需進行一致性評價品種,已完成113個,通過率不足40%。仿制藥口服固體制劑研究難點在于臨床生物等效性試驗。
口服固體仿制藥開發(fā)過程中,通常將仿制藥與原研制劑溶出曲線(單位時間內(nèi),藥物在不同pH介質(zhì)(模擬人體消化道的pH值)中的釋放曲線)的擬合,作為與原研生物等效的體外評價方法。但由于人體內(nèi)環(huán)境的復(fù)雜性,及體外所研究的溶出曲線各不同,通常無法準(zhǔn)確找出哪條溶出曲線可真正反映體內(nèi)吸收情況,誤判具有體內(nèi)外相關(guān)性的溶出曲線,致使藥物開發(fā)過程中無法明確藥學(xué)目標(biāo),不能判斷藥品的安全性和有效性。從而導(dǎo)致藥品開發(fā)周期長,投入巨大,但臨床生物等效性試驗通過率低。
為更好了解體內(nèi)外相關(guān)性,將體內(nèi)外進行橋接,采用數(shù)學(xué)模型描述藥物體外性質(zhì)(溶出曲線)與體內(nèi)特性(血藥濃度和藥物吸收量)關(guān)系,利用該模型,采用仿制藥的溶出曲線,預(yù)測體內(nèi)吸收,進行虛擬生物等效性試驗。預(yù)判仿制制劑與原研制劑的生物等效性,提高臨床試驗的成功率。
以下為近年來,新領(lǐng)先利用體內(nèi)外橋接技術(shù),開發(fā)品種的典型案例:
案例1:
鹽酸曲美他嗪片一致性評價,項目開發(fā)初期,通過對原研藥品,進行詳細的文獻調(diào)研,并對其進行科學(xué)、合理的剖析。根據(jù)原研藥品的性質(zhì),進行QbD(質(zhì)量源于設(shè)計)試驗設(shè)計。制劑在開發(fā)過程中,利用體內(nèi)外橋接技術(shù),建立模型,將體外溶出曲線數(shù)據(jù)與體內(nèi)吸收進行結(jié)合,尋找具有體內(nèi)外相關(guān)性溶出曲線,確定仿制藥的藥學(xué)開發(fā)目標(biāo)。
采用該模型,利用仿制藥具有體內(nèi)外相關(guān)性的溶出曲線,進行虛擬生物等效性試驗,預(yù)測仿制藥在體內(nèi)的藥動學(xué)參數(shù),對其成功率進行預(yù)判,增加生物等效性試驗的把握度。該項目開題至完成申報,歷時18個月,較普通項目周期(24-36個月),提前6-18個月,為制藥企業(yè)爭取了寶貴時間。
體內(nèi)外相關(guān)性模型建立過程,如下圖所示:
案例2:
體內(nèi)外橋接技術(shù)不僅可應(yīng)用于預(yù)測仿制藥的藥動學(xué)參數(shù),還可用于對改劑型項目推至臨床可行性進行評估。
為滿足患者需求及提高對藥物的順應(yīng)性,藥物開發(fā)過程中會結(jié)合患者的需求,進行劑型的更改,例如:將原研膠囊制劑,改劑型為口崩片。劑型的顯著變化,必然會導(dǎo)致不同的質(zhì)量屬性(如:輔料組成、溶出行為等),很難判斷藥學(xué)開發(fā)目標(biāo),從而大大增加了改劑型品種開發(fā)難度。
新領(lǐng)先開發(fā)的頭孢地尼品種,原研制劑為膠囊劑,為滿足患者需求,擬定將膠囊劑改劑型為分散片。研發(fā)初期,對改劑型可行性進行評估,通過調(diào)研不同劑型在各個介質(zhì)中的溶出曲線及藥動學(xué)參數(shù),建立模型,將不同劑型體內(nèi)外行為進行橋接,建立體內(nèi)外相關(guān)性,預(yù)測改劑型風(fēng)險,預(yù)判藥物的安全性,減小審評風(fēng)險。
根據(jù)前期風(fēng)險評估及對原研制劑剖析,確定了具有體內(nèi)外相關(guān)性的溶出介質(zhì),明確藥學(xué)開發(fā)目標(biāo)。經(jīng)過人體生物等效性試驗,仿制藥分散片與原研膠囊制劑生物等效。
模型搭建過程如下圖所示:
以上為體內(nèi)外橋接技術(shù)幫助仿制藥開發(fā)的典型案例,橋接技術(shù)不僅可用于預(yù)測生物等效性、評估改劑型風(fēng)險。同時也可為豁免生物等效性試驗提供科學(xué)、合理依據(jù),為豁免驗證性臨床提供不同人群的安全性依據(jù)。
三、體內(nèi)外橋接技術(shù)在創(chuàng)新藥研發(fā)中的應(yīng)用
體內(nèi)外橋接技術(shù)不僅可以幫助仿制藥的開發(fā),同時對創(chuàng)新藥的研發(fā)具有指導(dǎo)作用。通過建立體內(nèi)外相關(guān)模型,采用臨床前研究結(jié)果,預(yù)測人體藥動學(xué)參數(shù);根據(jù)不同人群的吸收和代謝特點,預(yù)測藥物的安全性,合理設(shè)計臨床試驗;預(yù)測藥物之間的相互作用,選擇合理開發(fā)劑型。
1.預(yù)測人體藥動學(xué)參數(shù)
候選藥物研究過程中,采用臨床前研究結(jié)果,利用體內(nèi)外橋接技術(shù),預(yù)測人體藥動學(xué)參數(shù)。通過模型中的敏感性分析,幫助我們更好理解不同候選藥物的藥代動力學(xué)差異,為篩選合適的候選藥物提供數(shù)據(jù)支持。
2.預(yù)測不同人群藥動學(xué)
創(chuàng)新藥開發(fā),首要關(guān)注點為藥物的安全性,不同人群中所擁有的酶不同,導(dǎo)致藥物代謝不同,而臨床試驗并不能夠覆蓋全部人群。利用體內(nèi)外橋接技術(shù),根據(jù)新藥的物化、生化性質(zhì),建立不同人群的吸收模型,預(yù)測藥物在不同人群的吸收、分布、代謝和排泄,設(shè)計更為科學(xué)的臨床試驗(如劑量選擇、采血點、清洗期的設(shè)計等)。
采用該模型,還可以對特殊人群藥動學(xué)進行模擬(如肝臟病患者、腎臟病患者、兒童患者),預(yù)知創(chuàng)新藥在不同人群中的安全性,合理設(shè)計藥物劑量。該模型同時有助于更好的了解藥物在體內(nèi)各個部位的吸收情況,科學(xué)、合理解釋藥物作用機制。為新藥的安全風(fēng)險評估提供支持。
3.預(yù)測藥物間的相互作用
藥物間的相互作用,是創(chuàng)新藥開發(fā)中重點關(guān)注內(nèi)容。新藥研發(fā)階段,可將不同藥物體外性質(zhì)與體內(nèi)進行橋接,建立藥動學(xué)模型,預(yù)測藥物之間的相互作用,避免臨床應(yīng)用中產(chǎn)生副作用。當(dāng)藥物之間的相互作用無法避免時(例如兩個藥物部分化學(xué)結(jié)構(gòu)具有藥理活性),可利用該模型對不同給藥途徑進行評估,降低藥物之間的相互作用,指導(dǎo)創(chuàng)新藥的臨床應(yīng)用。
當(dāng)然體內(nèi)外橋接技術(shù)對于創(chuàng)新藥的開發(fā)指導(dǎo),遠不止上述幾種模型??筛鶕?jù)藥物不同性質(zhì),靈活建立不同模型,滿足不同的研發(fā)需求。
藥物經(jīng)口服后,體內(nèi)吸收及轉(zhuǎn)運過程,如下圖:
四、總結(jié)
無論在仿制藥還是新藥開發(fā)過程中,體內(nèi)外橋接技術(shù)旨在將藥學(xué)研究(體外研究)與藥動和藥效學(xué)研究(體內(nèi)研究),通過數(shù)學(xué)模型建立相關(guān)性,指導(dǎo)藥物開發(fā),摒棄傳統(tǒng)藥物開發(fā)模式,科學(xué)合理設(shè)計試驗,最大程度上縮短藥物開發(fā)時間及降低研發(fā)成本。加快仿制藥的申報,加速創(chuàng)新藥的成果轉(zhuǎn)化,最大程度上保證受試者安全。
所謂路漫漫其修遠兮,吾將上下而求索。在醫(yī)藥研發(fā)路上,對于體內(nèi)外橋接模型的建立,我們還需要更多探索及學(xué)習(xí)。
下期預(yù)告
高端制劑系列之《百億眼科市場重新洗牌,誰將獨領(lǐng)風(fēng)騷?》:眼科用藥市場真的利潤很高?到底哪些藥物眼科藥物市場的王牌產(chǎn)品?讓我們看看當(dāng)前中國眼科用藥市場的真正格局……
關(guān)于我們
北京新領(lǐng)先建立有體內(nèi)外橋接平臺,致力于將體內(nèi)行為與體外行為進行橋接,利用軟件建立體內(nèi)外相關(guān)模型,明確藥學(xué)開發(fā)目標(biāo),預(yù)測BE成功率,縮短藥物研發(fā)時間,節(jié)約產(chǎn)品開發(fā)成本,為客戶每個項目順利申報提供保障。本平臺也針對客戶在BE試驗設(shè)計和結(jié)果所遇到的問題,提供技術(shù)支持,并提供合理、科學(xué)的建議。后續(xù)著重模型開發(fā),擴大模型應(yīng)用,為新藥研發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。
本平臺擁有或計劃擁有全球應(yīng)用最廣泛的模型模擬軟件和藥動學(xué)分析軟件,包括DDDPlus、ADMET predictor、Gastroplus、DAS、PASS、Phoenix WinNonlin等多種軟件。
已經(jīng)成功對近200個口服固體制劑項目開展了包括藥學(xué)目標(biāo)設(shè)定、預(yù)BE及正式BE的預(yù)測和結(jié)果分析解讀等研究工作,其中進入到BE階段的近百個項目,一次性通過率超過80%。此外,平臺還對外承接了幾十個BE預(yù)測及結(jié)果分析解讀的項目,均精準(zhǔn)剖析了客戶于BE試驗過程中存在的問題,并提供了合理完善的指導(dǎo)方案。
體內(nèi)外橋接平臺負責(zé)人為hemanth Joshi先生,曾擔(dān)任世界排名前十通用名藥企Dr.Reddy‘s Laboratories、Sun Pharmaceuticals等公司的高級科學(xué)家,擁有近20年的藥物制劑研發(fā)及臨床評價經(jīng)驗;曾參與幾十個FDA、EMA注冊ANDA、505b(2)的研發(fā)工作,其豐富的工作經(jīng)歷和卓越的工作能力,帶領(lǐng)新領(lǐng)先醫(yī)藥研發(fā)水平更上一層樓。
轉(zhuǎn)載聲明:未經(jīng)本網(wǎng)或本網(wǎng)權(quán)利人授權(quán),不得轉(zhuǎn)載、摘編或利用其他方式使用上述作品。已經(jīng)本網(wǎng)或本網(wǎng)權(quán)利人授權(quán)使用作品的,應(yīng)在授權(quán)范圍內(nèi)使用,并注明“來源:新領(lǐng)先醫(yī)藥科技”。