人類發(fā)展的歷史，是抗拒自然、利用自然及改造自然的歷史，人類的生存、健康及壽命，也是建立在對(duì)自然的抗拒、利用及改造之上，人類的健康與壽命，依賴于外在因素與內(nèi)在因素。外在因素：生物因素（人、動(dòng)物、微生物等）；非生物因素（地震、火山噴發(fā)等自然災(zāi)害）。內(nèi)在因素：遺傳；生活習(xí)慣等。而這其中，抗感染類藥物對(duì)于人類健康與壽命的提升，可謂是功不可沒(méi)。

 

一、抗感染藥物

抗感染藥物是指以治療病原體所致感染的各種藥物，主要有四大類：抗病菌、抗病毒、抗真菌和其他（如抗瘧原蟲等）。我們今天要講的頭孢類抗生素，屬于抗病菌類藥物。

抗病菌類藥物：

β-內(nèi)酰胺類：

（1）青霉素類：美洛西林等

（2）頭孢菌素類：頭孢呋辛等

（3）碳青霉烯類：替比培南等

（4）其他：如氨曲南（單內(nèi)酰胺類）、舒巴坦（β-內(nèi)酰胺類抑制劑）、頭孢米諾（頭霉素）、甲氧西林（甲氧青霉素）

大環(huán)內(nèi)酯類：羅紅霉素、阿奇霉素等

氨基糖苷類：阿司米星、阿貝卡星等

四環(huán)素類：米諾環(huán)素等

多肽多烯類：替考拉寧等

蒽環(huán)類：阿克拉霉素等

利福霉素類：利福昔明等；

糖肽類：萬(wàn)古霉素（超級(jí)抗生素）

磺胺類：磺胺甲基嘧啶等

喹諾酮類：諾氟沙星、環(huán)丙沙星等

其他：如酰胺醇類（氯霉素）、多磷類（磷霉素）

二、頭孢類抗生素

很早以前，人們發(fā)現(xiàn)某些微生物對(duì)另外一些微生物的生長(zhǎng)繁殖有抑制作用，稱之為抗生（antibio）。后來(lái)發(fā)現(xiàn)是這些微生物含有或能夠分泌抗生的物質(zhì)，稱之為抗生素（antibiotics），如青霉素。按照這個(gè)思路，通過(guò)培養(yǎng)與分離，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了其他抗生素，并經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)改造后，出現(xiàn)了各類型的抗生素。

注：磺胺類及喹諾酮類是人工合成的抗感染藥物，嚴(yán)格意義上不屬于抗生素。 

抗生素的原型，其實(shí)就是微生物的化學(xué)武器。人類是靠化學(xué)戰(zhàn)爭(zhēng)，贏得了對(duì)病原體的戰(zhàn)爭(zhēng)！

2017年，全球頭孢菌素市場(chǎng)規(guī)模為118.69億美元，到2025年估計(jì)將達(dá)到140.22億美元，從2018年到2025年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為2.0％。（數(shù)據(jù)來(lái)源：httpswww.alliedmarketresearch.comcephalosporin-market）

β-內(nèi)酰胺類藥物，是重要的抗生素，主要包括4類：

（1）青霉素類：如美洛西林

（2）頭孢菌素類：如頭孢呋辛

（3）碳青霉烯類：如替比培南

（4）其他（非典型）：如氨曲南（單內(nèi)酰胺類）；舒巴坦（β-內(nèi)酰胺類抑制劑）；頭孢米諾（頭霉素）

1.β-內(nèi)酰胺的結(jié)構(gòu)：

青霉素類：

 

頭孢菌素類：

 

碳青霉烯類：

 

非典型β-內(nèi)酰胺類：

2.對(duì)頭孢菌素類抗生素基本結(jié)構(gòu)的改造

頭孢菌素類抗生素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：

在基本結(jié)構(gòu)上，主要對(duì)4處位置進(jìn)行改造：

 

改造位置及效果：

將已上市的頭孢菌素劃分為5類，各類頭孢菌素特征總結(jié)如下表：

小知識(shí)：先鋒

一代頭孢中，很多頭孢還有“先鋒”的名稱，如：

頭孢噻吩（先鋒霉素I）

頭孢噻啶（先鋒霉素II）

頭孢來(lái)星（先鋒霉素III）

頭孢氨芐（先鋒霉素IV）

頭孢唑林（先鋒霉素V）

頭孢拉定（先鋒霉素VI）

頭孢乙腈（先鋒霉素VII）

頭孢匹林（先鋒霉素VIII）

先鋒—英文詞頭Cef-

羅馬數(shù)字—上市先后順序

三、頭孢類抗生素合成與制備

1.頭孢類藥物的合成

主要分4個(gè)部分：

Part1：母核制備

頭孢類化合物具有同樣的核心結(jié)構(gòu)（母核），重要的母核中間體有

頭孢母核的合成，是頭孢類化合物制備的關(guān)鍵部分，主要合成方法：

（1）化學(xué)法

以青霉素G鉀鹽（β-內(nèi)酰胺并五元環(huán)，主結(jié)構(gòu)與青霉素類一致）為起始物料，經(jīng)擴(kuò)環(huán)等多步反應(yīng)完成。

（2）酶法

發(fā)酵獲得頭孢菌素C（β-內(nèi)酰胺并六元環(huán)），再經(jīng)化學(xué)法合成。

Part2：3位尾鏈連接

3位尾鏈的連接方式非常多，且根據(jù)不同的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，采用不同的方法。例如：

以7-ACA為起始原料，在路易斯酸存在下，與尾鏈連接的方式較多。

Part3：7位側(cè)鏈對(duì)接
7位側(cè)鏈對(duì)接，目前主要采用的是酰氯法及活性酯法：

目前，通常活性酯是以成熟醫(yī)藥中間體的形式，由專業(yè)化工企業(yè)生產(chǎn)。

Part4：4位酯化，或成鹽

4位改造比較簡(jiǎn)單，通常是酯化及成鹽。

酯化：主要是改造頭孢分子的脂溶性，做成前藥

成鹽：改造溶解性，通常用于注射劑。

 

2.頭孢類原料藥的成品制備

頭孢類藥物由于熱穩(wěn)定性較差，因此不適于采用傳統(tǒng)的重結(jié)晶工藝方式。目前，精制方法通常采用如下2種：

1、溶媒析晶法

將粗品溶于溶解性好的溶劑（良溶劑）中，然后滴加溶解性不好的溶劑（不良溶劑），通過(guò)改變?nèi)莘e比例，進(jìn)而改變?nèi)軇w系對(duì)產(chǎn)品的溶解性，讓產(chǎn)品析出。

典型的產(chǎn)品：

鹽酸頭孢吡肟、頭孢米諾鈉：

將粗品溶于溶劑中，通過(guò)減壓蒸餾等方式減少溶劑，降低溶解度以促使產(chǎn)品析出，是另一種溶媒析晶的方法。

頭孢特侖酯、頭孢卡品酯：采用溶媒析晶方法獲得的產(chǎn)品，通常為具有特定晶型的產(chǎn)品，流動(dòng)性好，穩(wěn)定性好。

2、凍干法

通常用于結(jié)晶性差且穩(wěn)定性差的產(chǎn)品，如：頭孢替坦二鈉；氟氧頭孢等。

采用凍干獲得的產(chǎn)品，通常流動(dòng)性差，容易引濕。

四、頭孢類抗生素制劑

1）頭孢類原料藥的制劑相關(guān)特點(diǎn)

1、穩(wěn)定性

頭孢類化合物熱穩(wěn)定性差、酸堿穩(wěn)定性差、溶液穩(wěn)定性差，部分品種光穩(wěn)定性差。

2、溶解性

大部分用于口服固體制劑的原料藥，水溶解性均較差。

3、其他

除溶媒析晶的注射用原料藥外，大部分流動(dòng)性均較差。

總之，頭孢類化合物忌熱、忌水、忌酸堿，部分忌光，是比較嬌貴的原料藥。開(kāi)展頭孢類制劑的研究，結(jié)合上述特性，對(duì)于工藝過(guò)程及儲(chǔ)存過(guò)程，均需要采取針對(duì)性措施。

2）頭孢類注射劑

頭孢類注射劑，包括兩類：無(wú)菌分裝粉針、凍干粉針。

無(wú)菌分裝粉針：

無(wú)菌原料藥直接分裝：頭孢唑林鈉；頭孢呋辛鈉；

無(wú)菌原料藥+pH值調(diào)節(jié)劑分裝：鹽酸頭孢吡肟（精氨酸）；

無(wú)菌原料藥+β-內(nèi)酰胺類抑制劑：頭孢他啶+舒巴坦。

質(zhì)量相關(guān)性的關(guān)鍵指標(biāo)：

流動(dòng)性：裝量差異；

引濕性：有關(guān)物質(zhì)。

凍干粉針：

主要是一代頭孢粉針，一般工藝流程：

質(zhì)量相關(guān)性的關(guān)鍵指標(biāo)：

pH值：有關(guān)物質(zhì)等；

水分：有關(guān)物質(zhì)等。

凍干粉針與無(wú)菌分裝粉針相比，具有如下缺點(diǎn)：

（1）無(wú)菌分裝粉針的質(zhì)量及穩(wěn)定性，依賴于原料藥的質(zhì)量；凍干粉針的質(zhì)量及穩(wěn)定性，不但依賴于凍干前原料藥的質(zhì)量，還依賴于凍干工藝；

（2）凍干是雜質(zhì)增加的過(guò)程，而結(jié)晶（溶媒析晶）則是純化的過(guò)程，溶媒析晶工藝獲得的產(chǎn)品較凍干品具有有關(guān)物質(zhì)的質(zhì)量?jī)?yōu)勢(shì)；

（3）凍干是無(wú)定形，無(wú)菌分裝通常是具有特定晶型的結(jié)晶，晶型物比無(wú)定形，具有更好的穩(wěn)定性，特別是光穩(wěn)定性及熱穩(wěn)定性。

*：有些品種由于結(jié)晶型差，所以先采用大盤進(jìn)行原料藥凍干，再進(jìn)行無(wú)菌分裝。該種產(chǎn)品的流動(dòng)性比較差，引濕性比較強(qiáng)，對(duì)生產(chǎn)要求較高。如：頭孢他啶。

五、頭孢類抗生素質(zhì)量研究

1）頭孢類化合物的質(zhì)量特點(diǎn)

1、雜質(zhì)多

頭孢類化合物的結(jié)構(gòu)復(fù)雜，合成工藝較難，有較多潛在工藝雜質(zhì)及實(shí)際存在工藝雜質(zhì)。主要雜質(zhì)有：

開(kāi)環(huán)物（熱，酸堿）：

水解物（酸，堿，水)：

 

Δ-3異構(gòu)體（多種原因）

 

光降解雜質(zhì)：

二聚物（多種原因，酸堿為主要原因)：多種聚合方式，圖示為內(nèi)酰胺分子間二聚。