原料藥、制劑工藝和質(zhì)量研究的辯證統(tǒng)一
從2016年3月5日(國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見)至2020年5月14日(CDE發(fā)布《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》等3個文件的通告),明確了注射劑一致性評價的執(zhí)行期限、技術(shù)要求及申報資料模板;從2019年6月13日(第21批參比制劑目錄)至2020年5月19日(第29批參比制劑目錄),共公布374個品種注射劑(占市場注射劑品種的21%),895個品規(guī),參比制劑的選擇也日漸明確。
從各企業(yè)注射劑一致性評價受理號排行(圖1)及最受歡迎的注射劑品種可以看出,齊魯制藥、揚(yáng)子江、四川科倫、江蘇恒瑞、宜昌人福、江蘇豪森以及正大天晴注射劑的受理號均超過了20個。另外,在最受歡迎TOP10名單中,以抗炎抗感染類大容量品種最受大家青睞,競爭激烈。
截止到今年4月22日,已經(jīng)有32個品種的注射劑通過或視同通過了一致性評價,其中粉針劑和水針劑市場占比約為80%,是我們研究和關(guān)注的重點(diǎn)。
注射劑一致性評價的主要工作模塊及案例分享:
今天我們就來聊一聊注射劑一致性評價研發(fā)過程中的幾個關(guān)鍵環(huán)節(jié),幫大家填坑!
參比剖析、原輔包篩選、工藝研究和相容性研究四個環(huán)節(jié)的關(guān)系如下圖。幾個環(huán)節(jié)既相對獨(dú)立,又相互關(guān)聯(lián),是相輔相成、辯證統(tǒng)一的關(guān)系。
(一)原料藥
原料藥的質(zhì)量是注射劑一致性評價的最關(guān)鍵因素,尤其是對于無菌分裝類產(chǎn)品,那么我們應(yīng)如何選擇符合要求的原料藥呢?
案例分享:
下面,我們以某頭孢品種為例,講述一下原料篩選的流程。
- 晶型——XRD
結(jié)果:廠家1和2的原料藥晶型與原研制劑是比較一致的。
- 溶解時間
結(jié)果:溶解時間與原研略有差異,可能存在晶型、粒度分布及晶癖方面差異。
- 晶癖
結(jié)果:隨著電鏡掃描放大倍數(shù)的增加,可以更加清楚地看出原料藥和原研制劑的差異:原研制劑的顆粒明顯小于原料藥,而廠家1原料藥的表面更加緊實(shí),所以溶解時間也會更長。
- 粒徑分布
粒徑方面,各個廠家的原料藥的粒徑均大于原研參比,從側(cè)面說明,為什么各廠家原料藥的溶解時間均較原研長。
(5)其他理化指標(biāo)
結(jié)果:各個廠家原料藥的品質(zhì)與原研制劑沒有太大差異,說明原料藥的成鹽工藝與原研制劑是比較接近的。
(6)雜質(zhì)分析
在做雜質(zhì)分析時需要重點(diǎn)關(guān)注三個方面,也是目前發(fā)補(bǔ)最多的部分:遺傳毒雜質(zhì),元素雜質(zhì),殘留溶劑。
我們根據(jù)原料藥的生產(chǎn)工藝及β-內(nèi)酰胺類抗生素的特點(diǎn),重點(diǎn)研究了以下雜質(zhì):
通過上述案例分析,我們歸納總結(jié)出原料藥的篩選過程如下:(1)首先,我們要找合規(guī)的、有資質(zhì)的原料供應(yīng)商;(2)考慮成本及其是否可以持續(xù)供貨;(3)原料藥剖析并與原研進(jìn)行對比。
(二)輔料
在輔料種類和用量的選擇方面,主要是根據(jù)原研藥說明書、專利調(diào)研情況、反向剖析結(jié)果以及常規(guī)用量來確定的。部分注射劑中含有有機(jī)溶劑,對原料藥起到助溶作用,但有機(jī)溶劑的含量往往會影響澄清度和晶型。
案例分享:輔料用量
在選擇叔丁醇作為輔料的時候,它在穩(wěn)定性期間,對制劑的澄清度是有影響的。所以我們對輔料的用量進(jìn)行了考察:
結(jié)論:試驗(yàn)結(jié)果表明,輔料叔丁醇的濃度對制劑的有機(jī)溶劑殘留沒有明顯影響,但是對溶液的澄清度和復(fù)溶后原料的晶型有較為明顯的影響。最終確定15%和20%的輔料濃度是比較合適的。
(三)生產(chǎn)工藝
工藝同樣影響著制劑的穩(wěn)定性。
案例分享:某制劑有兩種輔料,通過測試兩種輔料的不同添加方式,來優(yōu)化制劑生產(chǎn)工藝。見下表:
結(jié)論:試驗(yàn)結(jié)果證明,不同的加料順序?qū)χ苿┑挠嘘P(guān)物質(zhì)有明顯影響,按照參比制劑輔料用量加入A和B,雜質(zhì)增加明顯且輔料A有明顯的剩余。在95%-105%范圍內(nèi)調(diào)整輔料用量,并且對物料的加入方式進(jìn)行深度研究,以獨(dú)特的加料方式降低雜質(zhì)的增加,使其符合一致性評價要求。
(四)包材
案例分享:該制劑對水分比較敏感,制劑在加速條件放置過程中,有關(guān)物質(zhì)及溶液的澄清度和顏色變化明顯,經(jīng)排除原料藥和輔料等其他因素,最終確定為包材對其影響。
膠塞水分的控制
膠塞水分對制劑穩(wěn)定性的影響
結(jié)論:從上表可以看出,膠塞水分對制劑穩(wěn)定性有顯著的影響。實(shí)驗(yàn)室在凍干過程當(dāng)中,除了對制劑自身水分進(jìn)行控制外,采取非常規(guī)膠塞處理方式控制膠塞的水分,從而降低膠塞水分遷移對制劑質(zhì)量的影響。
注射劑一致性價過程中的質(zhì)量提升與技術(shù)創(chuàng)新
如何精準(zhǔn)而高效地進(jìn)行注射劑質(zhì)量一致性評價,既不過度研究雜質(zhì),又要保證研究的充分,在兩者之間找到一個平衡點(diǎn),是值得我們大家思考和關(guān)注的問題。為應(yīng)對越來越嚴(yán)格的審評要求,我們必須在包材相容性研究、遺傳毒雜質(zhì)檢測、聚合物定量和結(jié)構(gòu)鑒定等領(lǐng)域進(jìn)行質(zhì)量提升與技術(shù)創(chuàng)新。下面我們就從這三個方面的研究來進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)分享。
(一)相容性研究
做包材相容性研究的時候,首先要確定整體研究思路,我們主要參照以下決策樹來進(jìn)行方案的制定和計劃的實(shí)施。
采用塑料包裝的制劑
采用玻璃包裝容器的制劑
總結(jié)以上策略,我們不難看出,風(fēng)險評估是相容性研究最重要的環(huán)節(jié)。所以,在做包材相容性研究前,一是要對包材的型號、材質(zhì)、在生產(chǎn)過程中的使用步驟、使用前的預(yù)處理方式、與藥液的接觸條件(如接觸時間、溫度等)等情況進(jìn)行匯總整理;二是對供應(yīng)商/生產(chǎn)商進(jìn)行審核并提交相關(guān)支持文件,如生產(chǎn)商質(zhì)量保證體系(如ISO、GMP)、配方(尤其添加劑種類和用量)和加工工藝、產(chǎn)品符合性聲明(USP/EP/21CFR等)、檢驗(yàn)報告和供應(yīng)商的驗(yàn)證資料等,對包材質(zhì)量及其生產(chǎn)商的質(zhì)量保證體系進(jìn)行全面評估,優(yōu)先選用標(biāo)準(zhǔn)符合性好、質(zhì)量保證體系完善的包材。
同時,結(jié)合不同給藥途徑的風(fēng)險分級以及制劑與包裝組件發(fā)生相互作用的可能性進(jìn)行評估,來確定最終的研究方案。
風(fēng)險分級
(二)遺傳毒雜質(zhì)檢測策略
遺傳毒性雜質(zhì)的限度大多都很低,對檢測的靈敏度要求很高,因此需要使用氣質(zhì)和液質(zhì)等設(shè)備,導(dǎo)致檢測成本的升高。如何在節(jié)省資源和提高研究效率的基礎(chǔ)上保證遺傳毒性雜質(zhì)研究的充分性,我們根據(jù)專家的意見,使用Derek&Sarah軟件等高科技手段作為解決方案。其中,Derek軟件是基于專家知識系統(tǒng),對化合物的毒性進(jìn)行預(yù)測;Sarah是一種基于統(tǒng)計學(xué)模型來預(yù)測化合物致突變性的軟件。這兩個軟件相結(jié)合,就可以對一些具有遺傳毒性警示結(jié)構(gòu)的化合物進(jìn)行風(fēng)險評估,決定其研究方案和策略。
(三)技術(shù)創(chuàng)新
高分子聚合物是引發(fā)β-內(nèi)酰胺抗生素速發(fā)型過敏反應(yīng)的過敏原, 研究聚合物是抗生素質(zhì)量控制的重點(diǎn)之一。目前常用凝膠過濾色譜法(分子排阻色譜法)、離子交換色譜法、反相色譜法、毛細(xì)管電泳法檢測聚合物, 其中以凝膠過濾色譜法為主。
近年來,也有用液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)檢測聚合物的報道,但只能檢測聚合物雜質(zhì)總量,無法分離和鑒定單個聚合物的結(jié)構(gòu),更無法對每個聚合物進(jìn)行定量。我們與島津公司質(zhì)譜創(chuàng)新中心建立了聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室,合作開發(fā)出三維色譜技術(shù),對聚合物進(jìn)行了分離和結(jié)構(gòu)鑒定。為企業(yè)改進(jìn)工藝、劑型研發(fā)、品質(zhì)提升提供技術(shù)參考,保障患者用藥安全。同時也可為提升藥典標(biāo)準(zhǔn)提供科學(xué)依據(jù)。
儀器設(shè)備裝置如下圖所示:
多維色譜,Q-TOF定性
新領(lǐng)先與島津聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)開展10余個抗生素類藥物聚合物雜質(zhì)的研究工作,今后還會繼續(xù)這方面的合作。目前聚合物結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)庫正在建立中,期望今后與同行進(jìn)行數(shù)據(jù)和成果分享。
關(guān)于我們:
液體制劑事業(yè)部現(xiàn)有研發(fā)人員80余人,近80%為碩士或博士學(xué)歷。由具有10年以上國內(nèi)外項(xiàng)目管理、藥品開發(fā)及生產(chǎn)轉(zhuǎn)化經(jīng)驗(yàn)人員作為主要研究及管理者,形成從具有集產(chǎn)品立項(xiàng)、處方工藝開發(fā)、質(zhì)量全面研究、工藝產(chǎn)業(yè)化、穩(wěn)定性研究及注冊申報于一體的藥品研發(fā)全產(chǎn)業(yè)鏈架構(gòu)。
事業(yè)部配備液體制劑開發(fā)所必備的成熟國際知名品牌的生產(chǎn)和檢測設(shè)備。分析檢測儀器包括卡爾費(fèi)休水分測定儀、不溶性微粒檢測儀、澄明度檢測儀、自動表/界面張力儀、頂空氣體分析儀、數(shù)顯粘度計、馬爾文激光粒度儀、滲透壓測定儀、呼吸模擬器、新一代藥用多級撞擊器、醫(yī)用壓縮/超聲霧化器、溶解氧測定儀以及HPLC/UPLC/LC-MS/ICP-MS/GC/GC-MS等色譜、質(zhì)譜或聯(lián)用等儀器。工藝開發(fā)及放大設(shè)備主要包括不銹鋼配制罐(具有加熱和冷卻功能)、囊式過濾器、安瓿熔封機(jī)、東富龍0.25㎡凍干機(jī)以及濕熱全自動高壓滅菌儀柜(可打印曲線及F0值)、密封性測試儀、多功能瓶蓋鎖口機(jī)、低溫超高壓均質(zhì)機(jī)、真空手套箱等,可滿足實(shí)驗(yàn)室研究及中試規(guī)模放大驗(yàn)證使用,實(shí)現(xiàn)從實(shí)驗(yàn)室研究至放大生產(chǎn)的零風(fēng)險過渡。
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