自2017年底《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》出臺后，國內CAR-T細胞治療產品面臨“重新洗牌”，各產品臨床試驗需要重新進行注冊申報。據(jù)Clinicaltrials.gov數(shù)據(jù)庫，截止報告日期（2020年3月5日），國內已正式開展148個臨床試驗；結合國內臨床試驗注冊數(shù)據(jù)，共涉及CAR-T細胞治療產品131個。

　　近兩年，全球CAR-T研發(fā)進展迅速，除了已上市的Yescarta®和Kymriah®外，另有兩款CAR-T療法在2019年底向美國FDA遞交了上市申請。南京傳奇/楊森、藝妙神州以及多家中國生物醫(yī)藥公司開發(fā)的CAR-T療法也獲得了令人驚艷的數(shù)據(jù)。而Yescarta®（國內暫定名：益基利侖賽注射液）作為國內首個申請上市的CAR-T產品，已于2020年2月24日向中國NMPA提交了上市申請。

目前，全球共有兩款CAR-T細胞治療產品上市，其具體獲批情況見下表。

表1 全球已上市CAR-T細胞治療產品

數(shù)據(jù)來源：藥渡咨詢整理分析

?根據(jù)公司年報，截止目前兩款上市產品的銷售情況見下圖。

　　如圖所示，兩款CAR-T產品的銷售總體呈上升趨勢，但在具體銷售額上，吉利德的優(yōu)勢表現(xiàn)得較明顯。吉利德Yescarta®2019年全年收入達到4.56億美元，年增長率為72.7%；諾華Kymriah®2019年全年收入為2.78億美元，年增長率為265.8%。

　　經過調研，造成這種銷售額差距的原因可能有以下三個方面：

　?。?）吉利德的Yescarta®上市時間（2017.8.30）稍早于諾華的Kymriah®（2017.10.18）；

　?。?）兩者首批適應癥患者人群規(guī)模不同：諾華Kymriah®首批的小兒急性淋巴細胞白血?。ˋLL）作為一種罕見病，患者群體比吉利德Yescarta®獲批的霍奇金淋巴瘤患者少很多；

　　（3）諾華Kymriah®生產周期較長，且在2018年大規(guī)模制造Kymriah®產品方面遇到了問題，直接導致其在2018年銷售額增長緩慢。

　　根據(jù)全球多家市場調研機構及商報[1-4]預測，未來五年內（至2025年）CAR-T全球市場CAGR介于34.5-58.5%之間，2025年市場規(guī)模介于52.5-87.2億美元之間。

　　根據(jù)2018年和2019年的實際銷售情況，本報告對全球CAR-T細胞治療市場進行了預測，預測結果見下圖。

圖2 全球CAR-T市場規(guī)模預測

數(shù)據(jù)來源：藥渡咨詢整理分析

如圖所示，2019年CAR-T全球5市場規(guī)模為7.34億美元，預計在未來五年間，CAGR將達到46.1%，2025年市場規(guī)模預計可達到67.75億美元。

1. 臨床研發(fā)進展

　　我們對Clinicaltrials.gov數(shù)據(jù)庫導出的148個CAR-T臨床試驗進行了整理分析，2018年至今正式開展的臨床試驗個數(shù)時間分布見下圖。

圖4 國內CAR-T臨床試驗階段分布

數(shù)據(jù)來源：clinicaltrials.gov

如圖所示，目前國內大部分CAR-T臨床試驗（85.8%）均處于臨床I期和I/II期，處于臨床II期以上的僅有11個臨床試驗。

我們對上述148個臨床試驗對應的在研品種進行了分析與整合，并結合國內臨床試驗注冊情況，最終共涉及131個CAR-T臨床在研品種，統(tǒng)計于下表中。

表2 國內CAR-T臨床在研品種及其臨床試驗進行情況

　　注：r/r：復發(fā)性/難治性；NHL：非霍奇金淋巴瘤；ALL：急性淋巴細胞白血?。籄ML：急性髓細胞白血??；MM：多發(fā)性骨髓瘤。數(shù)據(jù)來源：藥渡咨詢整理

　　由上表可知，在開發(fā)靶點中，研究最多的是治療血液瘤的靶向CD19的品種，其次是治療實體瘤的靶向BCMA和Mesothelin的品種。

　　國內針對CD19的CAR-T品種多達50余個，其中進展最快的是國外已上市的Yescarta®，國內暫定名為益基利侖賽注射液，目前已在國內申請上市。此外，有5個中國1類品種處于臨床II期。

　　藝妙醫(yī)療的IM19是進展較快的中國1類靶向CD19的CAR-T產品，目前處于I/II期。最新公布的臨床試驗結果顯示：在療效方面，1個月完全緩解比例達到94%，3個月完全緩解比例達到90%。同時，IM19治療的每一位完全緩解受試者都達到了微小疾病殘留陰性。此外，IM19的6個月無復發(fā)比例達到82%，10位Ph染色體陽性受試者和3位造血干細胞移植后復發(fā)受試者也都達到完全緩解。安全性方面，66例受試者有64例均發(fā)生了不同程度的CRS，占比97%。其中61例患者發(fā)生了I-II級CRS，占比92.4%。3例患者發(fā)生了III-IV級CRS，占比4.5%。所有的CRS反應均在回輸后一個月內得到有效控制。

　　國內針對BCMA的品種共計14個，其中南京傳奇（金斯瑞子公司）的研發(fā)實力最強，其靶向BMCA的CAR-T品種LCAR-B38M在美國已經進展到臨床III期（NCT04181827）。該品種最初由南京傳奇生物研發(fā)，2017年12月，楊森獲得與南京傳奇共同開發(fā)、生產和銷售LCAR-B38M的全球化權益。

　　2019年12月，在美國血液學學會（ASH）年會上，楊森公布了LCAR-B38M的最新進展。CARTITUDE-1的研究包括1b/II期的研究，確定安全性、RP2D和療效。試驗招募了29名患者。安全性上，CRS的發(fā)生率為93%（27/29），其中2人為≥G3；有3人（10%）出現(xiàn)神經毒性，其中1人≥G3；出現(xiàn)一例劑量限制毒性（G4CRS），且因并發(fā)癥在第99天死亡。療效上，在平均隨訪的6個月，ORR達到100%，其中CR為69%，VGPR為17%。

　　靶向Mesothelin的CAR-T品種共計5個，其中進展較快的是上海細胞治療研究院的PD-1Antibody Expressing mesoCAR-T Cells和浙江大學的Anti-MESOCAR-T cells，兩者均處于臨床I/II期。

　　在其他靶點CAR-T研發(fā)者中，博生吉安科、科濟生物、歸氣丹生物等公司都表現(xiàn)出了強大的研發(fā)實力，各公司均有多個不同靶向CAR-T產品進入到臨床階段。

　　此外，多靶點CAR-T的研發(fā)也成為研究熱點方向之一。

　　福建醫(yī)科大學開發(fā)的CD123/CLL1CAR-T是一種雙靶點CAR-T細胞療法，目前處于治療復發(fā)和難治性急性髓細胞白血病的臨床II/III期研究。

　　上海優(yōu)卡迪生物開發(fā)的CD19/CD22雙靶點CAR-T細胞療法，處于治療胰腺癌的臨床I期，淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病和前體B細胞淋巴母細胞性白血病-淋巴瘤的I/II期研究，以及治療非霍奇金淋巴瘤的臨床II期試驗階段。

1. 結語

　　結合基因編輯技術和細胞療法的CAR-T細胞治療產品，成為基因療法的“黑馬”，紅極一時。特別是2017年美國FDA先后批準了2款CAR-T產品的上市——Yescarta®和Kymriah®，至此開啟了全球范圍內臨床開發(fā)的爆發(fā)式增長。

　　吉利德Yescarta®和諾華Kymriah®近年的全球銷售額均持續(xù)上漲，2019年全年收入分別為4.56億美元和2.78億美元。在未來五年間，預計CAR-T產品銷售額將以46.1%CAGR增長，至2025年市場規(guī)?？蛇_到67.75億美元。

　　目前，國內CAR-T臨床研究呈“理性”增長，2018年至今，臨床研究共有148個，涉及的臨床在研CAR-T品種共計131個，其作用靶點主要集中在治療血液瘤的CD19靶點，其次是治療實體瘤的BCMA和Mesothelin靶點，且大部分產品均處于臨床I期。

　　另據(jù)國外媒體報道，制藥巨頭諾華在2019年12月初內部宣布放棄CAR-T在實體瘤領域的研究。消息一出，便引發(fā)全世界CAR-T公司的議論紛紛，各種唱衰之聲四起——“CAR-T已入冬”。然而，也有另外一種聲音，這或許是“留給初創(chuàng)型研發(fā)公司的最好機會”。