對于能夠產(chǎn)生全身作用的藥物而言，口服固體制劑由于患者順應性高、攜帶方便和生產(chǎn)成本低等特點，是臨床首選的給藥途徑。目前，仿制口服固體制劑仍在臨床應用中占據(jù)主導地位，評價仿制制劑與原研制劑的一致性，通常采用體外評價和體內(nèi)評價的方法。

體外評價：常用體外評價的方式為體外溶出釋放度，用于評價制劑處方、工藝穩(wěn)定性，同時也是產(chǎn)品質(zhì)量的重要指標，即通過模擬人體消化道，對制劑的釋放程度和速度進行測定。通過對溶出曲線的研究，充分了解藥物在不同條件（不同介質(zhì)、不同方法、不同轉(zhuǎn)速）體外溶出行為的特點。

影響制劑的溶出行為有很多因素，如原料藥粒度分布、晶型，輔料種類、型號、用量、加入方式，制備工藝過程、參數(shù)，以及包裝材料等。在藥學研發(fā)過程中，會進行大量溶出試驗以達到仿制制劑與原研制劑的產(chǎn)品質(zhì)量一致。

體內(nèi)評估：藥物經(jīng)口服后，會經(jīng)歷吸收、分布、代謝和排泄過程。人體中胃排空速率、腸道pH值、膜滲透性、酶的種類、血流量等因素均會影響藥物在體內(nèi)吸收。仿制制劑體內(nèi)評價指標為與原研制劑生物等效。

雖然體外溶出評價在一定程度上能夠反映藥品的質(zhì)量，但由于人體內(nèi)的復雜情況，制劑崩解、滲透、在消化道內(nèi)的代謝和轉(zhuǎn)運等均會影響藥物的體內(nèi)吸收曲線，溶出曲線無法反映藥物在體內(nèi)真實狀況。

為更好理解藥物在體內(nèi)吸收情況，建立體內(nèi)外相關性 IVIVC / IVIVR（ in vitro - in vivo correlation / in vitro - in vivo relationship ），將體內(nèi)行為和體外行為進行橋接，用數(shù)學模型描述藥物體外性質(zhì)（體外溶出行為）與體內(nèi)特性（血藥濃度和藥物吸收量）關系。如體內(nèi)外相關性良好，則可采用體外數(shù)據(jù)預測體內(nèi)吸收，預判仿制制劑 BE 成功率。

藥物經(jīng)口服吸收后在體內(nèi)吸收情況及在體內(nèi)吸收轉(zhuǎn)運過程如下圖所示：

圖1-藥物經(jīng)口服后體內(nèi)吸收情況

圖2-藥物在體內(nèi)吸收轉(zhuǎn)運過程
 

二、體內(nèi)外相關性建立過程

1. 體內(nèi)模型：建立體內(nèi)模型，模擬藥物在人體的吸收和處置過程：

（1）模型搭建

模型搭建過程需構(gòu)建PK模型和收集藥物相關信息。

PK模型構(gòu)建：可通過人體IV數(shù)據(jù)，利用反卷積方法計算PK數(shù)據(jù)；或通過具有快速溶出的口服制劑，獲得處置模型；如無人體數(shù)據(jù)，可利用體外數(shù)據(jù)進行預測，或采用動物數(shù)據(jù)，進行推算。

藥物相關信息：處方信息、理化性質(zhì)參數(shù)、腸道肝臟提取率等參數(shù)。

將上述參數(shù)，鍵入吸收模型（ACAT），優(yōu)化不確定參數(shù)，進行模型搭建。模型搭建中所用到的公式為：

（2）模型驗證

用該藥物的不同劑量、不同劑型等PK數(shù)據(jù)驗證所搭建的模型，驗證該模型預測不同PK數(shù)據(jù)結(jié)果。如結(jié)果在允許誤差范圍內(nèi)，可采用該模型進行預測；如誤差較大，則對模型繼續(xù)進行優(yōu)化。

（3）模型應用

• 進行參數(shù)敏感性PSA分析，確定不同條件下處方的關鍵參數(shù)，指導處方開發(fā)，以獲得預期PK值；
• PK數(shù)據(jù)進行反卷積的計算方法，以獲得在體內(nèi)的溶出行為，確定具有生物相關性介質(zhì)；
• 預測不同規(guī)格給藥方案；
• 進行虛擬BE；
• 將PK模型和PD模型進行結(jié)合等

2.體內(nèi)外相關模型 

（1）模型建立

為提高模型預測成功率，尋找具有體內(nèi)外相關性介質(zhì)至關重要，體內(nèi)外相關模型建立如下：

應用體外溶出數(shù)據(jù)，采用卷積計算方法，得到體內(nèi)吸收曲線。應用體內(nèi)吸收曲線，采用反卷積計算方法，得到體內(nèi)溶出數(shù)據(jù)。計算體內(nèi)/體外溶出數(shù)據(jù)之間關系，判斷體內(nèi)外相關性。良好的體內(nèi)外相關性，可指導藥學制定開發(fā)目標、預測BE成功率、為改劑型和BE豁免品種提供數(shù)據(jù)支持及根據(jù)BE結(jié)果指導處方開發(fā)和工藝優(yōu)化。

三、IVC/IVIVR模型應用案例

案例一：藥學目標不明確

案例說明：QLT項目，參比制劑剖析過程中，由于受溶出現(xiàn)象的影響，每次檢測溶出數(shù)據(jù)差異較大，導致無法確定自制品的藥學目標。

解決方案：收集體內(nèi)PK數(shù)據(jù)，采用去卷積公式計算體內(nèi)溶出數(shù)據(jù)，再利用時間比例方程，計算體外溶出數(shù)據(jù)。將計算得出的溶出數(shù)據(jù)，與試驗獲得數(shù)據(jù)進行對比。確定參比制劑真實溶出曲線數(shù)據(jù)，明確藥學開發(fā)目標。

案例二：改劑型品種

案例說明：CDNDT項目為改劑型品種，如何說明改劑型的合理性和科學性，并證明生物等效性。

解決方案：收集本品種不同劑型處方組成和藥代動力學，利用體內(nèi)/體外之間（IVIVR）的關系，橋接不同劑型，建模進行計算。結(jié)果表明不同劑型間雖處方組成不同，但具有相同的藥代動力學，為本品種的安全性提供依據(jù)。

建立體外釋放和體內(nèi)吸收的關系，確定具有體內(nèi)外相關性溶出介質(zhì)。通過控制具有區(qū)分力溶出曲線，判斷產(chǎn)品的質(zhì)量、預測體內(nèi)行為，降低臨床風險。

案例三：預BE結(jié)果不理想

案例說明：YRGT項目預BE結(jié)果不理想，需確定藥學目標是否更改。

解決方案：通過預BE試驗所獲得PK數(shù)據(jù)，對模型進行優(yōu)化和升級。通過研究不同條件下制劑溶出曲線，找出具有體內(nèi)外相關性介質(zhì)，重新確定藥學目標，對處方進行微調(diào)。

后續(xù)我們會陸續(xù)推出相關文章介紹 IVIVC/IVIVR 在口服固體制劑仿制中應用的實際案例，將我們的經(jīng)驗與大家一起分享。

下期文章：IVIVR在劑型設計中的應用

四、關于我們 

北京新領先醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司于2015年一致性評價開展前，成立了體內(nèi)外橋接中心，致力于將體內(nèi)行為與體外行為進行橋接，利用軟件建立體內(nèi)外相關模型，明確藥學開發(fā)目標，預測BE成功率，縮短藥物研發(fā)時間，節(jié)約產(chǎn)品開發(fā)成本，為客戶每個項目順利申報提供保障。本平臺也針對客戶在BE試驗設計和結(jié)果所遇到的問題，提供技術支持，并提供合理、科學的指導方案。同時著重模型開發(fā)，擴大模型應用，為改良型新藥研發(fā)提供科學依據(jù)。

本平臺擁有或計劃擁有全球應用最廣泛的模型模擬軟件和藥動學分析軟件，包括DDDPlus、ADMET predictor、Gastroplus、DAS、PASS、Phoenix WinNonlin等多種軟件。

本平臺已經(jīng)對近200個口服固體制劑項目開展了包括藥學目標設定、預BE及正式BE的預測和結(jié)果分析解讀等研究工作，其中進入到BE階段的近百個項目，一次性通過率超過80%。此外，平臺還對外承接了幾十個BE預測及結(jié)果分析解讀的項目，均精準剖析了客戶于BE試驗過程中存在的問題，并提供了合理完善的指導方案。

體內(nèi)外橋接平臺創(chuàng)始人為Hemanth Joshi先生，曾擔任世界排名前十通用名藥企Dr.Reddy‘s Laboratories、Sun Pharmaceuticals等公司的高級科學家，現(xiàn)任新領先首席科學家，擁有近20年的藥物制劑研發(fā)及臨床評價經(jīng)驗，曾參與幾十個FDA、EMA注冊ANDA、505b(2)的研發(fā)工作，其豐富的工作經(jīng)歷和卓越的工作能力，將新領先藥品研發(fā)技術推向國際先進水平。