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簡體中文創(chuàng)新藥臨床||一體化頂層設(shè)計、運營管控、申報上市策略研討
藥審中心受理1類生物制品創(chuàng)新藥注冊申請127件（100個品種），較2018年增長了3.3%。 藥審中心受理1類治療用生物制品IND申請119件（95個品種），適應(yīng)癥主要集中在抗腫瘤治療領(lǐng)域，占全部1類治療用生物制品IND申請的69%，1類化學(xué)藥品IND申請443件。
1、7.22后藥物申報回歸正軌，申報數(shù)量加速增長；
2、在國家新藥創(chuàng)新政策鼓勵下，以及資本的高度關(guān)注支持下，創(chuàng)新藥數(shù)量增長顯著。 其中，生物類新藥增長尤為矚目，是1類創(chuàng)新藥中的熱點；
3、創(chuàng)新藥的重點領(lǐng)域集中在腫瘤，賽道非常擁擠，對于臨床資源的爭奪異常激烈；
4、創(chuàng)新藥賽道選擇，是業(yè)內(nèi)共同面對的問題。
新藥臨床一體化頂層設(shè)計
? 藥品研發(fā)全流程：
藥物研發(fā)的全流程，關(guān)鍵的節(jié)點分別為： 潛力分子發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、獲批臨床、臨床各期研究、獲批生產(chǎn)上市、上市后研究。 針對臨床頂層化設(shè)計需要從以下幾方面考慮：
1、臨床前的整體規(guī)劃很大程度上決定了臨床的策略；
2、各種銜接關(guān)鍵，包括臨床前與臨床的銜接，臨床各期之間的銜接；
3、各個學(xué)科和專業(yè)（包括臨床藥理、醫(yī)學(xué)、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計、檢測、藥物警戒、注冊法規(guī)等）的協(xié)調(diào)溝通；
4、體系管理制度的穩(wěn)健和規(guī)范性；
5、團隊人員的高效執(zhí)行力。
臨床運營管控是保證頂層設(shè)計落地的手段，以下針對新藥臨床運營管控的實施和特點進行總結(jié)。
? 臨床試驗子環(huán)節(jié)：
臨床試驗，從開題、合作方篩選、倫理審查、啟動入組等至最后提交注冊申報資料，共分為： 19個一級環(huán)節(jié)； 包含67個二級環(huán)節(jié)； 各基于風(fēng)險控制角度，共有134個三級執(zhí)行環(huán)節(jié)。
? 項目管理計劃及核心要點：
優(yōu)質(zhì)高效管理的達成，需要制定詳細的項目計劃，并按照流程劃分不同等級計劃。
? 運營管控：
運營管控三要素，即進度、成本和質(zhì)量，進度指的是臨床試驗開始到最終獲批完成，成本指的是投入的費用和資源，質(zhì)量指的是完成的結(jié)果符合科學(xué)、倫理、規(guī)范和申報要求的程度。 三者相互獨立又緊密聯(lián)系，需要做好平衡并根據(jù)不同階段進行調(diào)整。
? 進度管控-遺傳辦
當(dāng)前遺傳辦申報工作主要依循的法規(guī)是2019年發(fā)布的《中華人民共和國人類遺傳資源管理條例》，規(guī)定了以下6類申報類型。 針對國內(nèi)臨床試驗，以創(chuàng)新藥的臨床試驗為主，通常會涉及的是“采集審批”“國際合作審批/備案”“信息對外提供或開放使用備案”三類，關(guān)注的內(nèi)容分別表現(xiàn)在： 試驗人數(shù)是否超過500、合作方是否涉及外資、試驗產(chǎn)生信息是否出境。
（※開展試驗的前提是完成遺傳辦申報拿到遺傳辦批件。 ）
? 遺傳辦申報流程（采集&國際合作）
信息備份備案是在發(fā)生信息出境前完成，影響項目進度的則是采集&國際合作申報。 其申報流程如圖所示，有預(yù)審查、紙質(zhì)審查、上會3個環(huán)節(jié)，環(huán)環(huán)相扣，最快需要2個月時間的完成申報，若上會未通過，需重新進行預(yù)審查，項目便會延期。
估計申報時間，掌握每個環(huán)節(jié)技巧的話可以有效縮短時間，現(xiàn)將以下幾點跟大家分享：
1、根據(jù)最新優(yōu)化流程預(yù)審查時可以不提交倫理批件、臨床試驗批件等文件，等紙審再提交。
2、各簽章單位尤其醫(yī)院需提前審核文件，更能配合快速完成簽章。
3、紙質(zhì)資料的提交要切合會審的時間規(guī)律，減少等待會審時間。
4、上會后密切關(guān)注公示的發(fā)布，明確網(wǎng)上公示后即可開展試驗，不要無謂等待遺傳辦批件。
? 遺傳辦被拒原因匯總
基于項目經(jīng)驗和同行交流，根據(jù)數(shù)百個真實項目案例，匯總了遺傳辦上會不通過（被拒）常見的幾方面原因：
? 樣本量是遺傳辦關(guān)注的核心、也是出現(xiàn)問題最多的方面，主要針對材料（即采集的樣本實體）的數(shù)量、樣本產(chǎn)生信息的數(shù)量的問題，注意從方案設(shè)計、采樣實施、樣本檢測方面都應(yīng)做到科學(xué)、合理。
? 試驗各方的合同也經(jīng)常出現(xiàn)問題，試驗中各方的關(guān)系是否完整清晰（如臨床批件的轉(zhuǎn)讓鏈條），試驗各方分工是否明確合理，各方的知識產(chǎn)權(quán)分配是否合理，值得注意的是，醫(yī)院對知識產(chǎn)權(quán)的有一定享有權(quán)。
? 除了收集，也要重視資源的處置問題，收集的材料和信息何時處置、如何處置，應(yīng)明確且合理。
? 試驗中可能發(fā)生方案調(diào)整、或是具體實施方面的變更（如更換合作單位），涉及遺傳辦申報內(nèi)容須進行遺傳辦變更，通過后才能按變更繼續(xù)開展項目，要注意變更依據(jù)是否充分、變更內(nèi)容是否合理。
? 遺傳辦申報建議
? 從項目立項、方案設(shè)計、到試驗具體實施，整個流程中都應(yīng)考慮遺傳辦方面，尤其從起始就考慮遺傳資源的內(nèi)容。
? 公司內(nèi)應(yīng)建立相應(yīng)的管理、培訓(xùn)、溝通機制，提高遺傳辦工作的合規(guī)、專業(yè)、高效。
? 成本管控
成本主要是指投入的費用和資源，常規(guī)成本管控一般經(jīng)歷資源分配計劃-費用初步估算-成本預(yù)算-成本控制，成本控制的關(guān)鍵是做好成本預(yù)算，提前了解資源、規(guī)劃資源和實現(xiàn)最佳分配資源。
? 質(zhì)量管控
目標(biāo)
1、保護受試者權(quán)益——臨床試驗的根本；
2、遵循倫理和法律法規(guī)；
3、獲得真實、規(guī)范、完整的試驗數(shù)據(jù)。
措施
建立相應(yīng)的制度和體系，包括管理制度、SOP、質(zhì)量體系（比如ISO9001、CNAS等），做到有法可依； 對相應(yīng)制度、體系、試驗相關(guān)知識的培訓(xùn)，做到有法能依； 風(fēng)險管理，包括風(fēng)險的識別、預(yù)防、糾正，并有快速反應(yīng)和處理的機制，做到有法必依。
1、投入大、周期長，制訂合理的項目管理計劃非常關(guān)鍵；
2、風(fēng)險反應(yīng)機制和管理尤為重要（比如上會制度）；
3、團隊高效溝通和執(zhí)行力機制（高管負責(zé)制）；
4、經(jīng)驗總結(jié)和分享機制（項目復(fù)盤制度）。
新藥申報策略
? 快速申報策略
國家局目前的政策和申報通道的完善，體現(xiàn)了對新藥研發(fā)的支持和鼓勵，在研發(fā)階段的關(guān)鍵技術(shù)問題、安全問題、政策問題，國家局都有相應(yīng)的制度給予支持，在加快申報方面主要有以下幾點可供支持的制度：
? 會議制度：I、Ⅱ、Ⅲ類會議。
? I類藥物臨床試驗過程中遇到的重大安全性問題和突破性治療藥物研發(fā)過程中的重大技術(shù)問題而召開的會議。
? Ⅱ類會議系指藥物在研發(fā)關(guān)鍵階段而召開的會議，主要包括下列情形： a.新藥臨床試驗申請前會議； b.新藥Ⅱ期臨床試驗結(jié)束/Ⅲ期臨床試驗啟動前會議； c.新藥上市申請前會議； d.風(fēng)險評估和控制會議。
? Ⅲ類會議是除Ⅰ類和Ⅱ類會議之外的其他會議。
? 四個程序： 突破性治療藥物程序、附條件批準(zhǔn)程序、優(yōu)先審評審批程序、特別審批程序。
對于突破性治療藥物認定，國家有明確的認定適用藥物范圍，藥物在以下4個領(lǐng)域中1個有優(yōu)勢的，就有可能獲批次認定： 嚴重危及生命、嚴重影響生存質(zhì)量、尚無防止手段、有明顯臨床優(yōu)勢。
? 申報常見問題舉例
以下是從CDE近10年陸續(xù)公開的新藥申報資料中總結(jié)的幾點問題：
? 適應(yīng)癥確立： 以某細胞因子注射液新藥為例，以腫瘤為適應(yīng)癥獲得IND批準(zhǔn)，后續(xù)以乙肝為適應(yīng)癥開展臨床，13年首次提交，雖然最終5年后獲得上市批準(zhǔn)，但是由于適應(yīng)癥的更改反復(fù)溝通，致使申報之路漫長，社會及商業(yè)價值大打折扣。
? 劑型的選擇： 以某治療糖尿病的生物1類藥物為例，以粉針劑上報后國家建議修改劑型為水針劑，要求補充相關(guān)資料，延長了申報審批的時間。 合理的劑型一定是回歸到以患者為本，為臨床需求服務(wù)。
? 劑量的選擇： 多個抗腫瘤生物新藥均存在獲得審批后要求繼續(xù)完善PK/PD數(shù)據(jù)、完善說明書中劑量的情況。 劑量選擇的科學(xué)性、合理性和必要性研究不充分。
? 其他問題： 給藥途徑的確定、增加適應(yīng)癥的全盤考慮不周等。
1、合理的申報策略能有效縮短申報時間；
2、法規(guī)的研究和實操案例經(jīng)驗的結(jié)合，有助于制訂合理的申報策略；
3、審評當(dāng)局的審評動態(tài)了解和溝通能提前預(yù)知風(fēng)險；
4、注冊團隊的專業(yè)度和執(zhí)行力決定了策略的落地實施。
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關(guān)于我們：
鄭州深藍海生物醫(yī)藥是北京新領(lǐng)先在臨床CRO領(lǐng)域打造的一個知名品牌。公司擁有300余人高專業(yè)水準(zhǔn)的臨床服務(wù)團隊，并在石家莊、武漢、長沙、杭州、鄭州、沈陽、貴州、大連、廣州、西安等20多個中心城市設(shè)立駐地辦事處。
公司下設(shè)醫(yī)學(xué)部、臨床運營部、數(shù)據(jù)部、質(zhì)量控制委員會、藥物警戒部、注冊部和人類遺傳資源管理委員會等部門。能夠通過創(chuàng)新的服務(wù)模式和多維的信息化技術(shù)，推動臨床研究的發(fā)展及臨床研究外包服務(wù)模式的變革，為客戶提供多元化的研發(fā)支持和服務(wù)，包括創(chuàng)新藥和仿制藥的Ⅰ~Ⅳ期臨床試驗、仿制藥生物等效性（BE）試驗及藥代動力學(xué)（PK/PD）臨床研究、體內(nèi)外相關(guān)性研究（IVIVR）、醫(yī)療器械臨床研究及第三方稽查等，全面覆蓋大小分子藥物，滿足不同類型企業(yè)的臨床研究需求，為國內(nèi)外客戶打通新藥上市前最關(guān)鍵的瓶頸。
目前，公司已經(jīng)與國內(nèi)近1000家藥物臨床機構(gòu)、600余家臨床醫(yī)院建立合作，如北京大學(xué)第一醫(yī)院、北京安貞醫(yī)院、北京阜外心血管醫(yī)院、上海長海醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院、江蘇省人民醫(yī)院、吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、廣東中醫(yī)院、天津中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院等，合作醫(yī)院科室1500余個。
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