口服固體制劑研發(fā)工藝技術(shù)要點(diǎn)

口服固體制劑研發(fā)工藝技術(shù)要點(diǎn)主要分為固體制劑的基本質(zhì)量屬性、溶出特性、穩(wěn)定性以及均勻性四大方面。本文將對(duì)各個(gè)方面結(jié)合所開(kāi)展項(xiàng)目進(jìn)行以下討論。

固體制劑的基本質(zhì)量屬性
 

項(xiàng)目A原料藥粒徑范圍對(duì)可壓性考察結(jié)果


 

? 項(xiàng)目B —主藥含量占比15%的普通片劑，片面存在刻痕，頂噴制粒工藝，外混輔料

?問(wèn)題：在工業(yè)化生產(chǎn)階段壓片存在粘沖，壓片過(guò)程中存在含量分層，前中后素片含量差異超過(guò)5%。  

?診斷：頂噴制粒后顆粒粒度分布不均勻，細(xì)粉占比較大； 外混輔料選擇型號(hào)不合適。  

?解決： 

① 通過(guò)調(diào)整頂噴制粒工藝參數(shù)，來(lái)改善制粒后顆粒粒度分布，使顆粒粒度分布更加均勻；      

② 外混微晶纖維素選擇直壓型號(hào)，并且關(guān)注微晶纖維素粒度與頂噴制粒后的顆粒粒度與堆密度，在壓片過(guò)程中注意供料轉(zhuǎn)速與壓片速度相匹配。

?解讀：片劑粘沖大部分情況下為壓片前中間體顆粒細(xì)粉占比較多，可壓性輔料占處方比例或型號(hào)選擇不合適。 

片劑粘沖的本質(zhì)是因?yàn)槠瑒┍砻嫖镔|(zhì)之間的結(jié)合力小于片劑表面與沖頭的結(jié)合力，多發(fā)生于片劑刻痕或logo處，在排除設(shè)備因素、壓片速度、顆粒水分的前提下，粉體的粒度分布尤其是顆粒細(xì)粉的比例非常關(guān)鍵；

壓片前中后含量的差異較大，很大程度上也是由于顆粒粒度分布不均勻造成的，如果處方中有較多占比的外混輔料，則工藝開(kāi)發(fā)中需要保持外混輔料與所制顆粒粒度分布接近，堆密度接近，顆粒形態(tài)最好也接近。
 

小結(jié)：由上述兩個(gè)例子可以看出，影響固體制劑基本質(zhì)量屬性的因素主要有兩個(gè)方面，處方方面和制備工藝參數(shù)方面。 

1、在進(jìn)行仿制藥的開(kāi)發(fā)中，如果限定了輔料的種類(lèi)或型號(hào)，就要考慮制備工藝參數(shù)的調(diào)整； 

2、在某些情況下，由于國(guó)內(nèi)制劑設(shè)備性能的局限，制備工藝參數(shù)調(diào)整的余地較小時(shí)，要重點(diǎn)關(guān)注輔料的型號(hào)及其作用。
 

固體制劑的溶出特性

固體制劑仿制藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中，溶出特性是一個(gè)重點(diǎn)和難點(diǎn)。有諸多文獻(xiàn)和指導(dǎo)原則對(duì)仿制藥和參比制劑的溶出一致性做了論述，尤其是謝沐風(fēng)老師的系列文章對(duì)此做了深刻的剖析解讀。本文重點(diǎn)從處方及制備工藝角度說(shuō)明仿制藥如何做到與參比制劑溶出相似，降低體內(nèi)生物等效風(fēng)險(xiǎn)。  

參比制劑的溶出特性的解讀：仿制藥溶出特性的研究起點(diǎn)是從剖析參比制劑的溶出特性開(kāi)始的。參比制劑溶出特性剖析的關(guān)鍵在于：① 具有區(qū)分力溶出條件的選擇；② 參比制劑溶出現(xiàn)象的解讀。參比制劑的溶出特性剖析需要結(jié)合理解參比制劑設(shè)計(jì)的初衷及API特有的理化性質(zhì)（如pKa）。  

具有區(qū)分力溶出條件的選擇，如有藥典標(biāo)準(zhǔn)，需要比較各國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)溶出度方法的區(qū)分力； 同時(shí)可以結(jié)合API在各pH條件下溶解度及API pKa值選擇其它可能有區(qū)分力的介質(zhì)； 降低轉(zhuǎn)速以期獲得區(qū)分力介質(zhì)也不失為個(gè)好辦法。 

本公司依靠體內(nèi)外中心Hemanth博士建立體外溶出與體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)的預(yù)測(cè)模型來(lái)指導(dǎo)仿制藥的開(kāi)發(fā)，在參比制劑多條介質(zhì)溶出曲線(xiàn)剖析完成后，通過(guò)預(yù)測(cè)模型確定哪條關(guān)鍵介質(zhì)溶出曲線(xiàn)或哪幾條關(guān)鍵介質(zhì)溶出曲線(xiàn)為表征體內(nèi)外關(guān)系的特征溶出曲線(xiàn)，提高了預(yù)BE、BE的通過(guò)率，從而提高了仿制藥開(kāi)發(fā)的效率。  

參比制劑溶出現(xiàn)象及溶出數(shù)據(jù)的解讀，在參比制劑溶出特性剖析時(shí)，首先應(yīng)重視溶出現(xiàn)象的觀(guān)察與思考，溶出現(xiàn)象大致分為兩類(lèi)，崩散性與溶蝕性。包衣片應(yīng)關(guān)注包衣脫落時(shí)間，膠囊劑應(yīng)關(guān)注膠囊殼破裂時(shí)間，顆粒劑及干混懸劑應(yīng)關(guān)注顆粒分散狀態(tài)，如顆粒加入溶出杯中是否有漂浮，是否有聚集 。 
 

?項(xiàng)目C —復(fù)方普通片劑 ，a主藥為難溶性成分，b主藥為易溶性成分，參比制劑制備工藝為兩成分分別制粒，兩種顆粒混合，外加輔料壓片。參比制劑溶出現(xiàn)象為崩散型。

?問(wèn)題：參比制劑a成分?jǐn)M合溶出曲線(xiàn)（緩慢溶出），b成分極快速溶出（5min溶出90%以上），仿制制劑保證a成分和b成分均與參比制劑擬合。  

?診斷：參比制劑溶出現(xiàn)象為崩散型，并且兩種主藥成分顆?；旌虾髩浩?，b成分為極快速溶出，a成分為緩慢溶出，即崩散后兩種主藥各自從兩部分顆粒中溶出。

?解決：首先保證崩散時(shí)間與參比制劑基本一致，本項(xiàng)目仿制制劑外混輔料含微晶纖維素，并無(wú)專(zhuān)門(mén)崩解劑即可保證崩散時(shí)間。a成分顆粒的處方經(jīng)過(guò)充分的篩選最后確定API的粒徑對(duì)a成分的溶出特性影響最為關(guān)鍵、粘合劑型號(hào)次關(guān)鍵、制粒工藝影響更次之（但制粒工藝影響a成分顆粒的粒度分布，從而影響兩種成分的混合均勻度及壓片的含量分層風(fēng)險(xiǎn)，詳細(xì)分析在本文2、4部分介紹）。

?解讀：口服固體制劑溶出特性基本從三個(gè)方面考慮API理化性質(zhì)：

① 粒徑是個(gè)很關(guān)鍵的因素，尤其對(duì)于難溶性藥物； 

② 處方占比最大的輔料型號(hào)及用量也是非常關(guān)鍵的因素，制備工藝對(duì)于崩散性制劑影響有限，但是很多情況下會(huì)影響溶蝕性制劑溶出特性； 

③ 在復(fù)方制劑中，如主成分分別制粒，則兩部分顆粒的顆粒性質(zhì)（粒度分布及堆密度）對(duì)產(chǎn)品的溶出特性影響關(guān)鍵。仔細(xì)觀(guān)察參比制劑的溶出現(xiàn)象并分析原因是仿制藥開(kāi)發(fā)需要重視的內(nèi)容。

小結(jié)：研究仿制藥的溶出特性，應(yīng)與藥物的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)聯(lián)系起來(lái)，要思考為什么參比制劑會(huì)有剖析得到的溶出特性，而非簡(jiǎn)單的為了擬合溶出而擬合。具體內(nèi)容可參見(jiàn)新領(lǐng)先藥訊《體內(nèi)外相關(guān)性研究在口服固體制劑仿制藥過(guò)程中的應(yīng)用》。

由于文章篇幅所限，關(guān)于穩(wěn)定性和均勻性的相關(guān)解讀，詳見(jiàn)下期《口服固體常釋制劑研發(fā)工藝技術(shù)要點(diǎn)解析（下）》。

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關(guān)于我們：

固體制劑事業(yè)部做為公司核心板塊之一，致力并搭建藥物緩釋、控釋、靶向制劑及微囊、固體分散體、包合、速溶技術(shù)、難溶性藥物等多項(xiàng)制劑技術(shù)平臺(tái)，在多領(lǐng)域藥物研發(fā)積累了豐富經(jīng)驗(yàn)。

固體制劑事業(yè)部目前在研項(xiàng)目50余個(gè)，每年能夠完成近20個(gè)項(xiàng)目的申報(bào)，開(kāi)發(fā)品種涉及片劑、膠囊劑、顆粒劑等多個(gè)劑型，覆蓋心腦血管用藥、抗腫瘤、抗生素、老年性疾病用藥、消化系統(tǒng)等多個(gè)領(lǐng)域。  

公司擁有雄厚的固體制劑藥品研發(fā)實(shí)力，豐富的資源：  

    · 專(zhuān)家顧問(wèn)團(tuán)隊(duì)，由業(yè)內(nèi)知名專(zhuān)家組成，對(duì)NMPA政策法規(guī)解讀深入，協(xié)助合理把控項(xiàng)目，技術(shù)支持到位；  

    · 體內(nèi)外橋接團(tuán)隊(duì)，由資深國(guó)際化藥劑學(xué)科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)，以臨床目標(biāo)指導(dǎo)制劑開(kāi)發(fā)，降低BE風(fēng)險(xiǎn)；  

    · 制劑開(kāi)發(fā)團(tuán)隊(duì)，制劑開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)豐富，配置數(shù)百平米的專(zhuān)業(yè)實(shí)驗(yàn)室，國(guó)內(nèi)外先進(jìn)制劑設(shè)備，可實(shí)現(xiàn)片劑、膠囊劑、顆粒劑等多劑型產(chǎn)品的制備及檢測(cè)；

    · 產(chǎn)業(yè)化團(tuán)隊(duì)，具有豐富的工廠(chǎng)生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)及實(shí)驗(yàn)室研究經(jīng)驗(yàn)，為實(shí)現(xiàn)制劑由實(shí)驗(yàn)室研究轉(zhuǎn)化為工廠(chǎng)規(guī)模化生產(chǎn)保駕護(hù)航；  

    · 中試車(chē)間，擁有GMP認(rèn)證的制劑中試車(chē)間，為高質(zhì)量的新藥研究提供基礎(chǔ)保障。  

我公司為客戶(hù)提供以產(chǎn)業(yè)化為核心的具有全球化技術(shù)水準(zhǔn)的藥學(xué)技術(shù)服務(wù)，為讓中國(guó)新藥技術(shù)和生產(chǎn)工藝與世界同步而努力。